[发明专利]含有尼莫地平和厄贝沙坦的共无定形物、制法及其应用

说明书

本发明公开了一种含有尼莫地平和厄贝沙坦的共无定形物、制法及其应用。所述共无定形物包含尼莫地平和厄贝沙坦。所述的无定形物中的尼莫地平和厄贝沙坦以无定形的形式存在，能够同时提高两种难溶药物的溶解度与溶出速度，并且能够以相同的比例同步释放，实现协同给药，并且在高湿条件下显示出良好的稳定性。本发明所述的无定形物由纯药物制备而成，不需加入固体分散体所惯用的载体，其载药量高达100％，解决了引入聚合物载体带来的吸湿性高、载药量低、口服安全性等问题，并降低了进一步制备成片剂、胶囊等剂型的工艺难度，并且制备方法易实现，成本低，易放大生产，并且为其他难溶性药物增溶技术提供指导作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有尼莫地平和厄贝沙坦的共无定形物、制法及其应用。

背景技术

高血压是一种常见的慢性疾病，是目前我国主要慢性病之一，据流行病学调查，我国高血压病率高达23.2％，患者数目超过2.5亿，随着生活水平不断提高，目前该疾病的患病率在全球范围内呈逐年升高趋势。此外，高血压往往伴随着一些并发症，如心脏疾病、剂型脑血管疾病和肾脏疾病等。其中，急性脑血管疾病发病迅速、症状危急，且发病率高达36％，是原发性高血压的危险并发症，严重威胁病人生命安全。

尼莫地平(Nimodipine)，化学名称：(±)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲氧基乙基酯异丙酯，是一种二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，作用与硝苯地平相似，但其效力弱于硝苯地平，其化学结构式如下。尼莫地平为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂，作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，可有效防止或逆转实验犬蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛造成的脑组织缺血性损害，且具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。

厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名称：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1,3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，是一种血管紧张素II受体拮抗剂，通过选择性地阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，其化学结构式如下。

目前，高血压并发急性脑血管疾病的治疗主要依靠外周降压药和中枢降压药的协同作用。有研究报道血管紧张素II受体阻断剂类药物如厄贝沙坦联合尼莫地平能够有效缓解高血压并发急性脑血管疾病症状，减小蛛网膜下腔出血发病几率，并具有神经元保护作用。

从高血压并发急性脑血管疾病的慢性疾病特征，以及相应的治疗药物给药频率来看，口服是最佳给药途径，具有便捷、安全与患者依从性佳等优势。然而，厄贝沙坦与尼莫地平均属于BCS II类药物，具有较差的水溶性，较低的溶解度和溶出速度，进而导致口服生物利用度较低，因此开发一种含有尼莫地平和厄贝沙坦，并且能够有效提高两种难溶药的溶解性和肠屏障渗透性的复方制剂是十分必要的。

共无定形(Coamorphous)，是药物活性成分与其他小分子物质(药物或辅料)结合形成的具有单一玻璃化转变温度的单相无定形二元体系。共无定形具备传统无定形固体分散体的优势，即体系处于热力学高能态，能够提高药物的溶解度、溶出速率等理化性质，且稳定性高于无定形单体；另外能够克服传统无定形固体分散体的缺点，即不使用高分子载体，进而提高载药量，改善吸湿性引起的热力学不稳定性，是一种具备良好前景的增溶技术。

共无定形物的理化性质与制备共无定形的难易程度，在很大程度上受到原料药的晶型、结晶速度、药代动力学性质以及药物与药物(或辅料)相容性的影响，例如在制备过程中既可能形成共无定形物，也有可能仅形成物理混合物或者共晶，不同组合所得产物具有不可预知性，因此开发出一种理想的共无定形制剂需要大量的筛选工作。发明者通过前期工作，发现使用尼莫地平与厄贝沙坦所制备成的共无定形，能够同时显著提高尼莫地平和厄贝沙坦的溶出度与溶出速度，可实现两种具有药理协同作用的药物同步释放，提高两种药物的肠道渗透性，并且具有良好的物理稳定性。

发明内容