[发明专利]一类对PD-1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白及其作为T细胞抑制剂的应用

说明书

本发明公开了一类对PD‑1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白及其作为T细胞抑制剂的应用。该高亲和力PDL1融合蛋白可作为一种新型T细胞抑制剂，与天然PDL1分子相比，该高亲和力PDL1融合蛋白具有良好的生物学活性，且对PD‑1受体的结合能力更强，可更有效的抑制T细胞活化，该新型T细胞抑制剂可应用于以T细胞过度活化和免疫病理损伤为特征的疾病治疗领域，属于抗自身免疫病药物制备技术领域。

技术领域

本发明属于融合蛋白药物制备技术领域，涉及一类对PD-1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白及其作为T细胞抑制剂的应用。

背景技术

免疫系统的生理功能是免疫防御、免疫自稳和免疫监视。免疫系统实现上述功能的前提是识别“自己”和“非己”成分，对“非己”成分产生免疫应答并清除之；对“自己”成分则不产生应答，维持耐受。某些病理情况下，机体可对自身抗原产生应答，即为自身免疫；自身免疫应答的质和量发生异常，且自身耐受机制遭破坏，自身反应性T细胞和自身反应性B细胞可被激活，攻击并破坏自身组织细胞，导致机体出现病理改变和相应临床表现，即为自身免疫病(autoimmune disease，AID)，例如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发病硬化症(MS)等疾病。对于大部分AID而言，免疫失衡导致的T细胞过度活化和免疫病理损伤是其主要发病机制。AID治疗常用药物主要是激素、免疫抑制剂等，长期使用毒副作用较大；近年来，以TNF-α、IL-6等细胞因子为靶点的单抗类药物以及各种JAK抑制剂是AID治疗的新进展，但由于AID发病机制中各个因素形成复杂网络，针对单一细胞因子或信号分子为靶点难以达到长期、稳定的疗效。因此，我们需要改变治疗思维，从“点”向“面”转换，尝试找到以T细胞活性调控为靶点的AID治疗新方法。

程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)是活化的T细胞表面表达的最重要的免疫检查点分子之一，与其配体PDL1分子结合后向胞内转导抑制信号，可抑制T细胞活化增殖，有利于维持机体免疫自身稳定，从而防止过度免疫损伤和AID的发生，PD-1/PDL1通路是目前最有前景的AID治疗靶点之一。

申请人课题组前期研究成果表明，如能以过度活化的T细胞PD-1受体为靶点，通过外源PDL1分子适当强化机体自身反应性T细胞的抑制性信号，有望对AID产生良好的治疗效果，甚至可应用于多种以T细胞过度活化和免疫病理损伤为主要发病机制的疾病治疗领域。但是，由于AID的病变呈持续、反复发作过程，且天然PDL1分子与PD-1受体的结合能力有限，使用天然PDL1分子存在使用量大、成药性低等缺点，不利于后期转化应用。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一类对PD-1受体具有高亲和力的新型PDL1融合蛋白及其作为T细胞抑制剂的应用，该PDL1融合蛋白对T细胞PD-1受体有更高亲和力，且能够更有效的抑制T细胞活化，有望应用于治疗以T细胞过度活化和免疫病理损伤为特征的疾病。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了一类对PD-1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白，所述对PD-1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1、SEQ.ID.NO.2、SEQ.ID.NO.3、SEQ.ID.NO.4、SEQ.ID.NO.5或SEQ.ID.NO.6所示；

编码所述高亲和力的PDL1融合蛋白的核苷酸序列如SEQ.ID.NO.7、SEQ.ID.NO.8、SEQ.ID.NO.9、SEQ.ID.NO.10、SEQ.ID.NO.11或SEQ.ID.NO.12所示。

本发明还公开了上述的对PD-1受体具有高亲和力的PDL1融合蛋白作为T细胞抑制剂的应用。

优选地，所述PDL1融合蛋白为对T细胞PD-1受体具有高亲和力的PDL1分子胞外域和免疫球蛋白Ig分子Fc段连接组成的融合蛋白。