[发明专利]诱导癌前病变细胞衰老的组合物和方法

说明书

本发明提供CDK抑制剂在制备诱导对象癌前病变细胞衰老的药物中的用途，CDK抑制剂在制备预防或治疗对象癌前病变或癌症的药物中的用途，和CDK抑制剂在制备诱导对象针对衰老细胞的免疫响应的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及通过诱导癌前病变细胞衰老来预防和治疗癌前病变或癌症的 组合物和方法。

背景技术

根据2018年CA的统计数据，肝癌是全球范围内第六大致死性癌症。作 为严重威胁我国人民身体健康的恶性肿瘤之一，近年来肝癌发病率呈逐年上升 趋势。肝癌中的75％-85％为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，研究 HCC发生发展的机制迫在眉睫。

HCC的发生是一个复杂的病理过程，其进展可以概括为慢性肝病——肝 纤维化——肝硬化——HCC四个阶段。70％-80％的HCC病例有肝硬化史，1/3 的肝硬化患者会进展为HCC。HCC的异质性较高，还没有发现占主导地位的 致癌原因。对大量HCC样本进行分析统计发现，HCC的驱动突变主要集中在 端粒维持、细胞周期控制、WNT-β-连环蛋白、染色体修饰、RTK–RAS–PI3K 及氧化应激等通路。具体到特定基因，30％的HCC有TP53基因缺失、RB1缺 失占9％、7％的有CDKN2A基因缺失；7％的HCC有CCND1基因扩增、12％ 的有MYC基因扩增。HCC发生的早期，患者无明显自觉症状，因症状就医时 HCC基本已进展到中晚期。中晚期HCC患者对化疗药物通常不敏感，因此针 对不适合手术切除的患者其治疗手段有限、中位生存期短。致癌突变的多样性 与分散性，给抗癌药物的研究带来了难题。

肝硬化到HCC发生的临界阶段又可以分为低级非典型增生结节(low gradedysplastic nodules,LGDN)、高级非典型增生结节(high grade dysplastic nodules,HGDN)、早期HCC和进展性HCC(progressed HCC)。由此可见， 非典型增生肝细胞是肝癌最常见的癌前病变形式，在HCC发生前清除肝脏内 的异常增殖细胞，有可能实现对癌变病前肝细胞的清除，从而阻止HCC的发 生。

正常状态下，肝脏中的肝细胞以很低速率进行着细胞更替。另外，肝细胞 的端粒长度在各种成体细胞中位居前列，且部分肝细胞持续表达端粒酶。这两 种特性保证了正常情况下肝细胞处于“年轻”状态。但在慢性乙肝、慢性丙肝、 酒精性肝病与非酒精性脂肪肝等慢性肝病中，普遍存在着肝细胞衰老的现象。

细胞衰老的最大特征，就是细胞永久的退出细胞周期，进入不分裂的状态， 同时在一定程度上保持细胞的功能。细胞衰老被视作细胞内在的抗肿瘤机制， 受多重信号通路调控，主导通路是p53-p21、p16-Rb信号通路。肿瘤发生是一 个逐步突破衰老细胞机制限制的过程，成瘤前的细胞累积一系列驱动性的癌变 因素后，才会最终转化为肿瘤细胞。细胞内原癌基因的激活、抑癌基因的抑制， 都能触发细胞衰老，这种衰老又称原癌基因诱导衰老(oncogene induced senescence，OIS)，是肿瘤发生前的抗癌变“屏障”。肿瘤癌变完成后，细胞 衰老通过另外的形式发挥抗肿瘤作用：由于细胞衰老的调控通路具有复杂性和冗余性，即使致癌突变突破了导致OIS的防线完成细胞的癌变，肿瘤细胞内的 细胞衰老通路依然保留了对其他诱导因素的反应性，治疗措施还能绕过已有致 癌突变，诱导肿瘤细胞发生衰老，即治疗诱导的衰老(therapy induced senescence， TIS)。

在HCC领域，诱导肿瘤细胞衰老既是充满研究前景的领域，也是临床上 有着巨大理论需求的领域。由于现有HCC化疗药物如索拉非尼、瑞格非尼和 卡赞替尼等，都不是特异性诱导HCC衰老的靶向药物。因此，研究细胞衰老 在HCC发生发展中的作用，将为HCC的衰老诱导治疗提供新的理论基础，为 研究新的靶向药物提供突破口。

发明内容

发明人发现CDK抑制剂能通过诱导癌前病变细胞衰老从而激活免疫系统 对衰老细胞的清除机制来预防或治疗疾病，尤其是癌症。