[发明专利]一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用，所述截短侧耳素大黄酸酯的结构式如式Ⅰ所示：所述截短侧耳素大黄酸酯具有抗耐药菌作用，可用于制备抗耐药菌的药物及制备治疗由多耐药菌引起的感染性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及抗耐药菌化合物，具体涉及一种具有抗耐药菌活性的截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和在治疗多重耐药菌引起的感染性疾病中的应用。

背景技术

随着抗菌药物广泛应用和各种侵入性操作增多，临床感染病原菌谱不断发生变迁，细菌耐药性不断升高。多重耐药菌(MDROs)感染率和患者病死率逐年增加。MDROs包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)、多重耐药肠杆菌、多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)、多重耐药铜绿假单胞菌(MDRPA)、多重耐药肠球菌、多重耐药肺炎链球菌，共10种类型。鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌在医疗环境中广泛分布，存活时间长，能够在各种医疗器械及用品表面形成生物被膜，难以消除，易在患者自然腔道黏膜上定植，给临床治疗造成严重困难。在细菌耐药性日益严重的今天，寻找具有良好抑菌活性、独特抗菌机制、不易与其他药物产生交叉耐药性、具有新结构的化合物显得尤为重要。

大黄酸是一种广泛存在于中草药如大黄、决明子、何首乌、芦荟等中的亲脂性蒽醌类化合物，具有抗肿瘤活性，抗菌活性，免疫抑制作用，利尿作用，泻下作用，抗炎作用，治疗糖尿病、肾病作用。既往研究表明大黄酸对金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、炭疽杆菌等均有良好的抗菌活性。其抗菌机制可能与大黄酸抑制细菌DNA及RNA的生物合成，阻碍线粒体呼吸链电子传递，同时阻止负责细菌无氧呼吸和发酵基因的转录有关。

截短侧耳素(pleuromutilin)是由高等真菌担子菌纲侧耳属pleurotusmutilis和pleurotus passeckeranius菌种经深层培养产生的一种双萜烯类化合物。截短侧耳素及其衍生物对许多革兰阳性菌、一些革兰阴性菌(如感冒嗜血杆菌)及支原体感染有独特疗效。该类抗生素通过选择性地抑制蛋白质的合成来达到抗菌活性，这种方式不同于其他抑制蛋白质合成的抗生素的抗菌机制，是一种独特的与原核生物核糖体相结合的一种机制。通过临床使用截短侧耳素，细菌特异性靶标抗性的出现非常慢，而且目前尚未发现对莫匹罗星、β-内酰胺类、大环内酯类抗生素或喹诺酮类等药物产生交叉耐药性。

然而，大黄酸和截短侧耳素虽然都具有抗菌活性，但是都对耐药菌无明显抗菌效果。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种截短侧耳素大黄酸酯及其制备方法和应用，截短侧耳素大黄酸酯具有抗耐药菌活性，可以用于治疗多药耐药菌引起的感染性疾病。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种截短侧耳素大黄酸酯，所述截短侧耳素大黄酸酯的结构式如式Ⅰ所示：

优选的，以截短侧耳素和大黄酸为原料，在催化剂作用下，于有机溶剂中进行反应，得到截短侧耳素大黄酸酯。

进一步的，步骤包括：

S1，将大黄酸、草酰氯和DMF溶于二氯甲烷，在惰性气氛保护下反应，得到大黄酸衍生物；

S2，将大黄酸衍生物、三乙胺和截短侧耳素溶于有机溶剂，在惰性气氛保护下反应，产物分离提纯，得到截短侧耳素大黄酸酯。

进一步的，S2中，在20～70℃下反应3～6小时。

进一步的，S2中，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或DMF。

进一步的，S2中，截短侧耳素和大黄酸衍生物的摩尔比为1:(1～1.3)。

进一步的，S2中，分离提纯具体包括：