[发明专利]雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种雄甾‑1,4,9‑三烯‑3,17‑二酮的合成方法，(1)将式(I)所示的原料雄甾‑4,9‑二烯‑3,17‑二酮、碱及苯基硒化试剂分散在有机溶剂中，在管式反应器中进行苯基硒化反应；(2)将所得的苯基硒化反应原料液与溶于有机溶剂的光催化剂、氧气在混合器内发生气液混合，并在含蓝灯光照设备的管式反应器中进行脱硒反应；(3)将脱硒后的料液经后处理，即制得雄甾‑1,4,9‑三烯‑3,17‑二酮(III)，其反应式如下：

技术领域

本发明属于化学药合成技术领域，具体涉及一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。

背景技术

雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮是合成甾体激素类药物倍他米松、地塞米松的重要中间体。临床上，倍他米松或地塞米松主要应用于抗炎、抗过敏、湿疹及播散性皮炎等疾病的治疗。雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮可由雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮经甾环的1,2-位脱氢制得。

现有的制备方法主要通过生物法转化实现，例如中国专利申请号为201710437594.6的发明申请公开了一种制备目标化合物的方法，通过培养基中接入诺卡氏菌种，以微生物发酵的方法实现了甾环1,2位的脱氢反应。然而，生物法存在着发酵液难处理，有效成分含量少及生产效率低下等问题。因此，亟待开发一种高效、环保且易工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单，环境友好，生产成本低，适合工业化的雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的制备方法，来解决生物法存在着发酵液难处理，有效成分含量少及生产效率低下等问题。

为实现以上发明目的，本发明提供一种雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮的合成方法，包括如下步骤：(1)将式(I)所示的原料雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮、碱及苯基硒化试剂分散在有机溶剂中，在管式反应器中进行苯基硒化反应；(2)将所得的苯基硒化反应原料液与溶于有机溶剂的光催化剂、氧气在混合器内发生气液混合，并在含蓝灯光照设备的管式反应器中进行脱硒反应；(3)将脱硒后的料液经后处理，即制得雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)，其反应式如下：

所述碱为二异丙基氨基锂或丁基锂；所述脱硒反应中的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷；所述光催化剂为以下三种之一，

进一步地，将原料雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)和碱溶于有机溶剂S1并置于储瓶A中，将苯基氯化硒溶于有机溶剂S2并置于储瓶B中，将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入第一混合器T1内进行混合，混合液连续进入管式反应器R1内进行苯基硒化反应；将光催化剂溶于有机溶剂S3并置于储瓶C中，经计量泵P3输送进入第二混合器T2内并与苯硒基化后的反应液及经泵P4输送的氧气混合，再连续进入具有光照设备的管式反应器R2内进行脱硒反应，反应后的混合液经后处理即制备得到雄甾-1,4,9-三烯-3,17-二酮(III)。

进一步地，所述的有机溶剂S1、S2、S3分别为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃及二氯甲烷中的一种。

进一步地，所述碱为二异丙基氨基锂或丁基锂，苯硒基化反应温度为-50℃-25℃。

进一步地，所述苯硒基化反应的保留时间为15mins-2h。

进一步地，所述雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)与苯基氯化硒的质量之比为1：1-5。

进一步地，所述光催化剂与雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮(I)的质量之比为0.01-0.1：1。

进一步地，所述脱硒反应的保留时间为15mins-3h，温度为0℃-60℃。