[发明专利]含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物和其盐类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明提供了一种含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物，如式(I)或式(II)所示；其中，R₁～R₉各自独立地选自H或C1～C5的烷基；X₁与X₂各自独立地选自C1～C5的亚烷基或二价杂原子。与现有技术相比，本发明提供的含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物可用作氨基酸基元，融合到多肽及蛋白质中，与含有1,2,4‑三氮嗪互补基团的探针进行快速生物连接和标记，并且该非天然氨基酸化合物不仅脂溶性高、生物相容性好，同时还含有亚胺砜环庚炔杂环性能稳定，不易与生物体内的水分子、氨基和巯基类分子进行亲核副反应，从而有利于生物正交反应，便于生物活体监测。

技术领域

本发明属于化学生物学非天然手性氨基酸技术领域，尤其涉及含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物和其盐类化合物、其制备方法及用途。

背景技术

天然手性氨基酸是构建多肽和蛋白质的基本结构单元，但用天然手性氨基酸构建的多肽和蛋白质也存在一些问题，例如容易被体内的蛋白酶降解，不易通过血脑屏障，半衰期短的缺点，另外也存在定点修饰困难的问题。因此可通过在一个生物活性肽链上或蛋白质中引入合适的非天然手性氨基酸以加强其抗降解能力，或者提高其与受体的亲和力及生物利用度，也可以将非天然手性氨基酸引入到多肽或蛋白质中，对其进行定点修饰来研究生物学活性。

但非天然手性氨基酸无法从自然界中获得，必须依赖人工合成。化学生物学家已经发展了两百多种具有不同生理功能的可编码非天然手性氨基酸，其中类似于赖氨酸的非天然手性氨基酸就有二十多种(L.Wang,P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,34–66；陈鹏等，Acta Chim.Sin.2012,70,1439–1445；刘涛等，Sci.Sin.Chem.2018,48,1394–1406；沈玥等，Synth.Bio.J.2020,1,103–119)。尽管如此，结合生物多样性，发展新的非天然手性氨基酸仍然具有非常重要的意义。

最近美国J.A.Prescher、英国M.E.Webb、捷克M.Vrabel与本课题组利用1,2,4-三氮嗪与反式-环辛烯或硫代环庚炔类化合物的反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(Inverse Electron-Demand Diels-Alder Cycloaddition，IEDDA)，发展新的生物正交连接(J.A.Prescher,et al.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388-8391M.E.Webb,et al.,Chem.Eur.J.2015,21,14376–14381M.Vrabel,et al.,Chem.Sci.2017,8,3593–3598J.A.Prescher,et al.,Chem.Sci.2019,10,9109–9114J,-A.Ma et al.,ACS Catal.2019,9,4600–4608)，尤其发现硫代环庚炔类化合物可与1,2,4-三氮嗪快速反应，而不与3,6-二芳基取代的四氮嗪反应。但这些文献里面大多都是将1,2,4-三氮嗪衍生为非天然手性氨基酸，用反式-环辛烯或硫代环庚炔类化合物作为互补基团的探针。反之，以1,2,4-三氮嗪作为互补基团的探针，就迫切需要设计合成新型含有硫代环庚炔的非天然手性氨基酸。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物和其盐类化合物、其制备方法及用途，该含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物可用作氨基酸基元融合到多肽及蛋白质中，与含有1,2,4-三氮嗪互补基团的探针进行快速生物连接和标记。

本发明提供了一种含有亚胺砜环庚炔的非天然手性氨基酸化合物，如式(I)或式(II)所示：

其中，R₁～R₉各自独立地选自H或C1～C5的烷基；

X₁与X₂各自独立地选自C1～C5的亚烷基或二价杂原子。