[发明专利]作为EGFR抑制剂的大环类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为EGFR抑制剂的大环类化合物及其应用，具体地，本发明提供式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗EGFR介导的疾病的用途。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及作为EGFR抑制剂的大环类化合物化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗EGFR介导的疾病的用途。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体。EGFR属于ErbB受体家族的一种，该家族包括EGFR(ErbB-1)，HER2/c-neu(ErbB-2)，Her 3(ErbB-3)和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被称作HER1、ErbB1，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。

EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，研究表明在胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等实体肿瘤都存在EGFR的高表达或异常表达。目前约30％～40％的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变。

EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如20外显子T790M突变、20外显子C797S突变。AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象。经研究发现，高达40％的耐药患者由于EGFR_C797S点突变导致了奥希替尼耐药。进一步的机制研究表明，EGFR_C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与靶蛋白形成共价结合，C797S是三代药奥希替尼出现耐药的重要原因。目前临床尚缺乏针对新突变(C797S)单独用药有效的EGFR抑制剂，因此需要开发针对涉及C797S突变的新一代EGFR抑制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供通式(I)所示的一类具有EGFR抑制活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，

其中，

Cy选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和杂环基并杂芳基任选被一个或多个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、烷基磺酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、卤代烷基酰基、羟基烷基酰基、环烷基酰基、杂环基酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团的基团取代；

L选自化学键、-S-、-O-、-CH₂-、-CH₂CH₂、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、其中R⁴、R⁵独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基；

R¹选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和双烷基氨基；和

R²、R³独立地选自氢、卤素、羟基、羧基、氰基、氨基、烯基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基和环烷基。