[发明专利]人源化抗叶酸受体1抗体及其应用

说明书

本发明提供了一种人源化抗叶酸受体1抗体及其应用。本发明揭示了一种含有独特序列的人源化的抗叶酸受体(Folate Receptor α；FOLR1)的抗体，其能与FOLR1特异性结合并有效抑制FOLR1，可以应用于抑制与FOLR1过表达相关或者是受到FOLR1功能影响的疾病，例如肿瘤。

技术领域

本发明属于生物技术和药物学领域，更具体地，本发明涉及人源化抗叶酸受体1抗体及其应用。

背景技术

叶酸是DNA合成和修复，以及细胞分裂过程所需的一种必要维生素。叶酸通过结合到细胞表面的叶酸受体，引起受体的内吞从而进入细胞。叶酸受体是一种与糖基化磷脂酰肌醇连接的跨膜单链糖蛋白，与叶酸有高度亲和性，它含有三种亚型，分别是FolateReceptor α(FOLR1)，Folate Receptor β(FOLR2)和Folate Receptor γ(FOLR3)。由于叶酸受体在正常细胞中很少表达，甚至不表达，但是由于肿瘤细胞比正常的体细胞更依赖于叶酸，因此肿瘤细胞上叶酸受体具有明显的高度表达，尤其是FOLR1，在卵巢癌，肺癌，子宫癌，胰腺癌以及睾丸癌等恶性肿瘤中均发现过量表达，因此FOLR1成为了抗癌药物的热门靶点之一。

开发针对FOLR1的抗体相关药物，可以特异地识别肿瘤细胞，从而达到直接或间接杀死肿瘤的作用。Mov19是一个抗人FOLR1的小鼠单克隆抗体，在1987年从杂交瘤细胞中被分离出来(Int J Cancer. 1987 Mar 15;39(3):297-303)，并在1998年其相关的氨基酸序列已经得到了披露(Cancer Res. 1998 Mar 1;58(5):991-996)。本发明是在已有的基础上，对该鼠源的抗体进行人源化改造，主要目的是降低其免疫原性，减少用药过程中在患者体内产生抗药抗体的发生几率，另外，进一步提高了其稳定性，使其具有更好的成药性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种人源化抗叶酸受体1抗体及其应用。

在本发明的第一方面，提供一种抗叶酸受体1抗体，其具有SEQ ID NO: 1所示氨基酸序列的重链可变区，SEQ ID NO: 2所示氨基酸序列的轻链可变区。

在一个优选例中，所述抗叶酸受体1抗体还包括：重链可变区氨基酸序列与SEQ IDNO: 1所示序列具有85%以上(如88%、90%、93%、95%、97%或99%以上)相同性、轻链可变区氨基酸序列与SEQ ID NO: 2所示序列具有85%以上(如88%、90%、93%、95%、97%或99%以上)相同性的抗体，且其具有本发明实施例所述抗体相同功能的抗体；较佳地，该人源化抗体的重链可变区/轻链可变区中，相应于表1中所列举的位点的氨基酸是保守的。

在另一优选例中，所述抗叶酸受体1抗体为人源化的抗体。

在本发明的另一方面，提供一种多核苷酸，其编码所述的抗叶酸受体1抗体。

在本发明的另一方面，提供一种构建体(如表达载体)，其包含所述的多核苷酸。

在本发明的另一方面，提供一种抗体表达系统，所述表达系统含有所述的构建体或基因组中整合有外源的所述的多核苷酸。

在另一优选例中，所述抗体表达系统为细胞表达系统。

在本发明的另一方面，提供一种制备所述的抗叶酸受体1抗体的方法，包括：在适合表达所述抗体的条件下，利用所述的抗体表达系统进行表达，从而表达出所述的抗体。

在一个优选例中，所述制备方法还包括：纯化分离出所述抗体。

在本发明的另一方面，提供一种免疫缀合物，其包括：所述的抗体；以及与之连接(包括但不限于共价连接、偶联、附着、吸附)的功能性分子。