[发明专利]一种S-(+)-3-羟基四氢呋喃的纯化和异构体检测方法

说明书

本发明公开了一种S‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的纯化和异构体检测方法，涉及有机化学技术领域，S‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的纯化方法包括甲醇法、蒸馏法、甲苯法；S‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的异构体检测方法包括S‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的合成、S‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃的衍生化、异构体的检测；本发明提纯方法的条件温和，可以有效防止副产物和聚合物的产生，一次蒸馏后可以得到水份、异构体和有关物质均合格的产品；并且所采用的液相检测方法与气相检测方法相比，容易控制，基线平稳，峰型适中、对称，峰高合适，利于异构体的检出和定量。

技术领域：

本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种S-(+)-3-羟基四氢呋喃的纯化和异构体检测方法。

背景技术：

S-(+)-3-羟基四氢呋喃，CAS:86087-23-2，是一种重要的医药化工中间体。用于降糖尿病药物恩格列净、抗乳腺癌药物阿法替尼、抗艾滋病药物安瑞那韦和抗心律失常替卡地松等药物的制备原料，市场需求量大，具有良好的应用前景。

制备S-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法众多，各具优缺点，如表1所示。以L-苹果酸及其衍生物为原料的路线，原料价廉易得，反应条件温和，但由于中间体三醇水溶性较大，难提纯而影响收率。1-丁烯-4-醇与S-肉碱作原料的研究相对较少。以2,3-二氢呋喃和2,5-二氢呋喃为原料的不对称制备S-(+)-3-羟基四氢呋喃的方法较多，但由于催化剂难制备等原因，应用受到一定限制。直接对3-羟基四氢呋喃进行手性拆分成本较高，难度较大。相比而言，S-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯为原料的合成路线步骤短，操作简便，收率较高。

表1 S-(+)-3-羟基四氢呋喃的制备方法

上述S-(+)-3-羟基四氢呋喃的制备方法中，已经实现工业化的制备路线为以S-4-氯-3-羟基四氢呋喃为起始物料，收率可以达到75-85％，ee值可以达到99.5％以上。但是目前工业化生产中产品的纯化方法不一，而S-(+)-3-羟基四氢呋喃粗品在反应过程和反复提纯过程中会产生相应的副产物和聚合物，随着提纯次数和时间的累积，聚合物的含量增加明显，导致合格产品质量下降，收率偏低，可能的副产物和聚合物等杂质如表2所示。

表2可能的副产物和聚合物

此外，S-(+)-3-羟基四氢呋喃的异构体检测方法不一，同批次的产品用不同的方法检测会有比较大的差别，需要进一步优化异构体的检测方法。

针对上述问题，本发明旨在提供一种S-(+)-3-羟基四氢呋喃的纯化和异构体检测方法，在提高收率和ee值的同时可以准确地检测出异构体的比例。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种S-(+)-3-羟基四氢呋喃的纯化和异构体检测方法，不仅提纯工艺条件温和，收率高，ee值高，适合工业化操作；并且衍生物稳定，吸收度好，分离度高，可以准确地检测出异构体的比例。

本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：

一种S-(+)-3-羟基四氢呋喃的纯化方法，包括甲醇法、蒸馏法、甲苯法，进一步地优选甲醇法。

所述甲醇法是将S-(+)-3-羟基四氢呋喃粗品和甲醇加入到反应瓶中，减压蒸馏收集40-42℃/10-20mmHg下的馏分即为甲醇和水，继续升温收集92-96℃/10-20mmHg下的馏分即为S-(+)-3-羟基四氢呋喃合格品。

所述S-(+)-3-羟基四氢呋喃粗品、甲醇的质量比为1:(4-5)。