[发明专利]一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法

说明书

本发明公开了一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，该化合物的结构式为：合成方法包括：1)将化合物B溶于四氢呋喃中，室温下加入还原剂，并在40℃下反应得到中间体C；2)室温下，向中间体C的四氢呋喃溶液中加入反应试剂，得到化合物A。本发明提供的合成过程中所用试剂均可商业化低价购买，该反应策略同样适用于其他类型细胞松弛素类似中间体产物衍生物的合成，从而对该类生物碱结构修饰、构效关系研究、新药开发及大量制备奠定基础。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，更具体的说是涉及一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法。

背景技术

结构复杂多样的天然产物一直以来都是小分子药物发现的重要来源，尽管天然产物结构丰富多样但其自然来源往往十分有限，难以对其化学性质及生物活性开展深入研究，因此，如何简洁、高效、大量地获得具有特定结构天然产物及其类似物成为天然产物化学合成、生物合成及有机合成方法学的重要研究内容。

细胞松弛素(cytochalasan)是一类具有显著生物学功能的真菌多聚氨基酸杂合次级代谢产物。至今，该家族已经有400多种不同化合物被成功分离鉴定。细胞松弛素名称起源于希腊语kyto—意为“细胞”和chalasis—意为“放松”，其名称揭示了该类化合物的重要的生物学功能为抑制肌动蛋白微丝的活性。细胞松弛素类化合物其结构多样性使其具有广泛的生物学作用。由于细胞松弛素的主要作用靶点为微丝蛋白，其特定的作用机制会干扰几种细胞过程，例如胞质分裂，细胞内运动以及胞吞和胞吞作用，所以它们表现出强大的细胞毒性和抗菌活性。已经报道细胞松弛素的生物活性包括杀线虫活性，防污剂，和抗炎活性，还包括诱导白血病细胞凋亡，抑制血管生成，以及抗多药耐药细菌的活性。甚至一些细胞松弛素还具有抗HIV和植物毒性作用，而这些作用似乎并不直接与微丝有关。由于细胞松弛素类化合物有效的抗肿瘤特性，细胞松弛素作为抗癌药物候选天然产物引起了相当大的兴趣。但是，由于严重和非选择性细胞毒性，到目前为止还没有该类化合物用作肌动蛋白靶向药物进入临床试验。

为此，人们希望对细胞松弛素进行修饰研究，来改进它的生物活性和毒副作用。然而，目前已报道的细胞松弛素合成方法，普遍存在步骤多、产率低、试剂毒性大、价格昂贵等缺点，不足以满足对其修饰改进的需要。

目前细胞松弛素类骨架化合物尚未有可行的化学合成方法报道，而现有的生物发酵提取方法存在成本高，产量低，周期长，产物难以分离，纯度低等缺点。其文献报道的分离方法基本是只能从几十甚至几百克粗提物中最终分离得到毫克级产品，生物发酵方法效率低下。

因此，如何提供一种简单、高效、经济的一种细胞松弛素类化合物的合成方法，能够快速的完成细胞松弛素的合成，实现克级数量的制备是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种高效、经济的细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，与现有技术相比，此方法成本低，生产周期短，可克级制备高纯度产品，生产效率高。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种细胞松弛素类化合物flavipesine A的合成方法，该化合物flavipesine A结构式如化合物A所示：

合成路径如下：

具体步骤如下：

(1)将化合物B溶于四氢呋喃中，加入还原剂，然后在40-50℃下搅拌2-3h，搅拌速率为100-1000rpm；然后在室温下，经过滤，浓缩，纯化后得到中间体C；

(2)在中间体C的四氢呋喃溶液中加入反应试剂并在室温下搅拌3-4h，搅拌速率为100-1000rpm；然后经淬灭，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，纯化后即得所述化合物A。