[发明专利]一种治疗NPM1突变急性髓系白血病的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种治疗NPM1突变急性髓系白血病的药物组合物及其应用，药物组合物包括ΔNPM1表达促进剂和靶向ΔNPM1的肿瘤疫苗，所述ΔNPM1表达促进剂包括地西他滨或其药学上可接受的盐或其水合物。本发明将地西他滨或其药学上可接受的盐或其水合物与靶向ΔNPM1的肿瘤疫苗联合运用，该联合用药物组合物成功地将化学疗法和肿瘤疫苗免疫疗法结合起来，具有较高的生物安全性，具有比单一化学疗法或单一肿瘤疫苗免疫疗法更强的抗肿瘤活性；同时能够降低化疗药物的使用剂量，降低化疗药物产生的毒副作用，降低肿瘤患者的治疗成本；同时，化疗药物通过上调肿瘤细胞表面肿瘤抗原，从而诱导出更强的抗肿瘤特异性免疫反应，发挥持续的免疫疗法和化疗的协同效应。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗技术领域，涉及一种治疗NPM1突变急性髓系白血病的药物组合物及其应用。

背景技术

急性髓细胞白血病或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种常见的侵袭性血液恶性肿瘤，以骨髓和外周血中髓系原始细胞异常克隆增生为主要特征，是成人尤其是老年人最常见的急性白血病类型。据美国国家癌症研究所(NCI)统计，近10年来，白血病发病率每年14.1/万人，死亡率每年6.3/万人，占新发肿瘤疾病的3.4％。AML的预后差，65岁的患者中五年生存率为34.4％，65岁的患者则仅为5％。

化疗是AML的主要治疗手段，指南提示AML(非APL)的标准诱导化疗方案是蒽环类药物联合标准剂量阿糖胞苷(Ara-C)(即3+7方案)，在达到临床缓解和骨髓检查血液状态恢复后继以大剂量Ara-C为基础的巩固治疗。在使用标准化疗方案治疗后有50％-70％的病人可以得到缓解，但是有超过一半的年轻成年人和80％-90％的老年病人会复发。尽管白血病的发病机制尚不明确，但是比较公认的是AML起源于造血干细胞或具有自我更新潜能的干细胞样特性的祖细胞的致瘤转化，由于这种具有干细胞特性的白血病细胞能够耐受化疗，从而容易导致AML的高复发率，也导致AML总体生存率较差。虽然诱导化疗后造血干细胞移植(HSCT)有治愈AML的潜力，但是对于老年患者该治疗方式并不可行。寻找其他治愈方式是AML治疗的迫切需求。

免疫疗法旨在启动或重新启动个体对抗肿瘤的免疫力，此种方法有望治愈各种类型的肿瘤。目前存在多种免疫疗法，在这些肿瘤免疫疗法中，肿瘤疫苗可以诱导持久的免疫力，具有安全性和可靠性。肿瘤疫苗的作用机制为诱导肿瘤特异性T细胞的生成及扩增，同时重新激活已存在于机体自身的处于休眠或无反应状态的肿瘤特异性T细胞。尽管肿瘤疫苗具有用于肿瘤免疫治疗的巨大潜力，但某些患者的临床结果仍然欠佳，过去，这可能归因于肿瘤抗原的选择，因为传统的肿瘤疫苗主要针对肿瘤相关抗原，这种抗原除了存在于肿瘤细胞，也可存在于正常细胞。随着测序技术的发展，目前越来越多的肿瘤突变基因被发现，这有利于新抗原肿瘤疫苗的构建。

在AML中，核仁磷酸蛋白1(NPM1)突变(ΔNPM1或mutNPM1)为最常见的突变之一，其发生率达30％-35％。NPM1广泛表达于核仁，它可以在细胞核和细胞质之间穿梭，参与核糖体蛋白的组装和运输，调控中心体的复制以及调控肿瘤抑制因子ARF的表达，在维持细胞正常生物活动中起着重要作用。NPM1的突变会导致该蛋白从细胞核转移至细胞质，导致AML的发生。NPM1具有不同的突变类型，然而，尽管突变类型不同，但大部分的突变都在蛋白质C末端产生了相同的氨基酸序列，这种稳定氨基酸序列的产生意味着突变的NPM1可作为免疫治疗的良好靶点。

免疫治疗是目前治疗急性髓系白血病的新型治疗方法，其中，多肽疫苗可以调动机体的免疫系统，是一种安全有效的治疗方法，故针对ΔNPM1的肿瘤疫苗为治疗NPM1突变的AML的有效方法。然而，肿瘤微环境是一种复杂的环境，其中，肿瘤细胞抗原免疫逃逸是导致单用多肽疫苗治疗失败的重要原因。因此，通过与其他化合物的组合治疗改善肿瘤微环境以及增强肿瘤细胞免疫原性是保障肿瘤多肽疫苗治疗成功的重要因素之一。

发明内容

为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种治疗NPM1突变的AML的药物组合物及其应用。