[发明专利]一种诱导铁死亡的纳米复合物及制备方法以及其在肿瘤治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种诱导铁死亡的纳米复合物及制备方法以及其在肿瘤治疗中的应用。该制备方法包括如下步骤：将青蒿素类药物和口服补铁剂溶于有机溶剂中，得到溶液I；将乳铁蛋白分散于无机溶剂中，得到溶液II；将溶液I加入到溶液II中，在超声下混合均匀，得到诱导铁死亡的纳米复合物。本发明中制备的纳米复合物装载了青蒿素类药物和口服补铁剂，具有成分简单、毒副作用小的特点，可诱导肿瘤细胞铁死亡，并协同固有免疫调节巨噬细胞为抗肿瘤的表型，增强了该纳米复合物的抗肿瘤效果，可以用于抗肿瘤研究领域中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种诱导铁死亡的纳米复合物及制备方法以及其在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

铁死亡是一种新型调控型细胞死亡方式，其主要特征是铁依赖的活性氧堆积和脂质过氧化细胞致死。作为肿瘤治疗的新靶点，对于传统疗法无法治疗的恶性肿瘤，铁死亡是种有前景的治疗手段并显示出好的治疗效果。目前铁死亡诱导剂的开发主要聚焦于利用铁基材料增加细胞内亚铁含量和抑制细胞内抗氧化系统酶活性。但已有研究证明，铁死亡还涉及多种基因和代谢途径，铁死亡依赖于细胞自噬。自噬可以通过选择性降解铁蛋白增加不稳定铁池含量从而促进铁死亡。因此开发自噬加剧铁死亡的诱导剂为肿瘤治疗提供新策略新方法。

目前，生物体内的蛋白质因为其良好的生物相容性，降解性和不易引起排异反应，而被应用到药物载体领域。乳铁蛋白因免疫调节的能力广泛添加到奶粉中。乳铁蛋白作为药物载体的研究，多以乳铁蛋白作为配体修饰药物载体实现体内的靶向性，乳铁蛋白自身作为药物载体的研究仍较少。到目前为止，尚未发现有以乳铁蛋白为载体同时搭载了青蒿素类药物和口服补铁剂的纳米复合物作为铁死亡诱导物的制备及其抗肿瘤方面的研究报道。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种诱导铁死亡的纳米复合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供所述方法制备得到的诱导铁死亡的纳米复合物。

本发明的再一目的在于提供所述诱导铁死亡的纳米复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种诱导铁死亡的纳米复合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将青蒿素类药物和口服补铁剂(口服铁剂)溶于有机溶剂中，得到溶液I；

(2)将乳铁蛋白分散于无机溶剂中，得到溶液II；

(3)将溶液I加入到溶液II中，在超声下混合均匀，得到诱导铁死亡的纳米复合物。

步骤(1)中所述的青蒿素类药物为青蒿琥酯，双氢青蒿素，蒿甲醚和蒿乙醚中的至少一种；优选为双氢青蒿素。

步骤(1)中所述的口服补铁剂为富马酸亚铁，琥珀酸亚铁和右旋糖酐铁的至少一种；优选为琥珀酸亚铁。

步骤(1)中所述的青蒿素类药物与口服补铁剂的摩尔比为1：1～20；优选为1：2。

步骤(1)中所述的有机溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮和乙醇中的至少一种；优选为二氯甲烷。

步骤(1)中所述的有机溶剂的用量为按每毫克(mg)青蒿素类药物配比1～2mL有机溶剂计算；优选为按每毫克青蒿素类药物配比1mL有机溶剂计算。

步骤(2)中所述的乳铁蛋白与青蒿素类药物的质量比为1～10：1；优选为5：1。

步骤(2)中所述的无机溶剂为水、磷酸缓冲液、HBSS缓冲液和生理盐水中的至少一种；优选为磷酸缓冲液(即PBS磷酸缓冲液)。

步骤(2)中所述的无机溶剂的用量为按每毫克(mg)乳铁蛋白配比0.2～7.5mL无机溶剂计算；优选为按每毫克(mg)乳铁蛋白配比0.2mL无机溶剂计算。