[发明专利]布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂及其使用方法有效
| 申请号： | 202110404344.9 | 申请日： | 2016-12-09 |
| 公开（公告）号： | CN113105475B | 公开（公告）日： | 2022-09-09 |
| 发明（设计）人： | N.阿罗拉;G.M.巴卡尼;J.K.巴尔贝;S.D.本贝内克;C.P.德克胡特;J.P.爱德华兹;B.戈什;K.克罗伊特;M.S.蒂切诺尔;J.D.韦纳布莱;J.韦;J.J.M.韦纳 | 申请（专利权）人： | 詹森药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D495/16 | 分类号： | C07D495/16;C07D519/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/00;A61P17/02;A61P37/02;A61P19/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61K31/553 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 初明明 |
| 地址： | 比利时．比*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 布鲁顿氏 酪氨酸 激酶 抑制剂 及其 使用方法 | ||
1.一种化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*R)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(1-丙酰基哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-(环戊氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*R)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡啶-2-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(2-环丁基吡啶-4-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(3-甲基-5-苯氧基吡嗪-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-(顺式-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((1RS,2RS)-2-氨基环戊基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*R)-(4-甲基-2-苯氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(吡咯烷-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((3*S,4*R)-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
N-((*3R,*4S)-4-丙烯酰胺基四氢呋喃-3-基)-5-(*S)-(4-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-4-氧代-5-(6-苯氧基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氧代-5-(5-苯氧基吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(*S)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-(哒嗪-3-基氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(R)-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-3-(5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-环丁氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-环丁氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-3-(5-(2-甲基-6-苯氧基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(R)-5-(6-环丁氧基吡啶-3-基)-4-氧代-N-(哌啶-3-基)-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-5-(*R)-(6-异丁基-4-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-异丙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(6-异丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(6-异丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*S)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺；和
(R)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-(*R)-(6-异丁基-2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-3H-1-硫杂-3,5,8-三氮杂苊-2-羧酰胺。
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