[发明专利]一种克立硼罗关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备结构如式Ⅰ所示的克立硼罗关键中间体的方法，所述方法的合成路线如下所示，具体包括以下步骤：(1)间羟基苯甲醛‑乙二醇缩醛(Ⅱ)，在催化剂存在下与碘源反应生成碘代产物Ⅲ；(2)在碱存在下，Ⅲ与化合物Ⅳ缩合生成Ⅴ；(3)在惰性气体氛围中，Ⅴ与化合物Ⅵ在催化剂作用下，发生Miyaura硼化反应生成Ⅶ，Ⅶ无需进一步纯化，在酸作用下脱保护基得化合物Ⅰ，即克立硼罗关键中间体。本发明方法具有原料便宜易得、所用试剂及合成工艺EHS风险低、分离纯化操作简便、适合工业化生产等特点。

技术领域

本发明涉及一种制备克立硼罗关键中间体的新方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole，化学名4-[(1-羟基-1,3-二氢苯并-1,2-硼氧杂环戊烷-5-基)氧基]苄腈，商品名Eucrisa，中文商品名舒坦明)是由Anacor公司原研开发，2016年6月，辉瑞公司以52亿美元高价收购Anacor公司，该公司的最核心资产——克立硼罗软膏于同年12月14日获FDA批准上市，规格为2％和5％两种，用于2岁以上患者轻度至中度特应性皮炎的局部治疗。2020年，辉瑞宣布，其补充申请获FDA批准，儿童患者的最低年龄限制从24个月扩展至3个月。2020年7月31日CDE批准该原研制剂在国内上市，商品名为舒坦明，规格为2％(30g/支)，其儿童患者最低年龄限制从24个月扩展至3个月的补充申请也已获CDE 受理。克立硼罗是一种磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，而PDE4是一种特应性皮炎(AD) 炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用。在AD患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加，且体外试验显示，单核细胞中的PDE4受抑制后，促炎症反应的细胞因子释放减少。

克立硼罗的制备过程中，最关键的是硼原子的引入步骤，根据硼原子引入方法的不同可以将克立硼罗的合成方法分为以下四类：

第一类方法，通过溴锂交换后与硼酸酯类试剂反应，例如专利WO2007078340、WO2007095638和文献BioorganicMedicinal Chemistry Letters,19(8),2129-2132等公开或报道的方法。该类方法为原研厂家专利报道的方法，需要用到正丁基锂或叔丁基锂，此类试剂对空气极其敏感，需要在无水无氧条件下使用，危险系数太大，并且反应温度需要在-78℃的超低温环境下进行，不适合工业化生产。

第二类方法，通过格式试剂与硼化试剂反应引入硼原子，例如专利CN108659025和CN108659024中公开的制备方法。此类方法相较于第一类方法，尽管反应温度由-78℃升至-20℃，但仍需要无水无氧等条件，不利于工业化生产。

第三类方法通过重氮化反应引入硼原子，例如专利WO2018150327和CN109456347中公开的制备方法。此类方法的反应需要严格控制反应的温度以及反应液的浓度，以防止爆炸事故的产生，因此在生产上也存在较大的安全隐患。

第四类方法通过Miyaura Borylation反应引入硼原子，该方法的优点在于避免了易燃易爆试剂的使用和易爆中间体的产生，同时无需无水无氧和超低温的苛刻反应条件，危险系数最低、工业生产最易操作。

上述第四类方法，通过Miyaura硼化反应制得的化合物Ⅰ是制备克立硼罗的关键中间体，有关化合物Ⅰ的制备方法目前报道较少，主要有下述两种路线。

第一种合成路线如下所示：

该方法是由专利US2017305936公开的包含化合物Ⅰ在内的克立硼罗制备方法，是以含有缩醛结构的溴代物为起始原料，与联硼酸频呐醇酯发生Miyaura硼化反应，接着在酸性条件下醛基脱保护得化合物Ⅰ。该工艺所用起始物料结构复杂需自行制备，制备过程较为复杂。

第二种是由专利WO2018115362和WO2018224923中公开的方法，合成路线如下所示：