[发明专利]一种西格列汀复方制剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种西格列汀复方制剂的制备方法，包括进行二次制粒步骤：第一次制粒步骤是将盐酸二甲双胍、磷酸西格列汀、聚维酮K30、微晶纤维素、胶态二氧化硅进行一次制粒；第二次制粒步骤是将一次制粒得到的干颗粒与聚维酮K30、胶态二氧化硅、富马酸硬脂酸钠进行二次制粒。所述的将盐酸二甲双胍经过微粉化处理，粒径分布D90≤12.5μm。本发明采用干法制粒，避免了高温高湿条件，提升产品的稳定性，减少因磷酸西格列汀不稳定而引起的产品安全问题，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种西格列汀二甲双胍片的制备方法。

背景技术

2型糖尿病是由涉及胰岛素抵抗和削弱胰岛素分泌缺陷的复杂病理生理学导致的慢性和渐进性疾病。2型糖尿病的治疗一般从饮食和锻炼开始，随后进行口服抗糖尿病药物单一疗法。对于许多患者，这些方案并不能在长期治疗期间充分控制血糖，这就导致在诊断之后的数年内需要进行联合疗法。然而，两种或者更多种口服抗糖尿病药物的同一处方对于采用的许多患者而言会导致复杂困难的治疗方案。将两种或者更多种抗糖尿病试剂合并成单个片剂，为患者提供了联合疗法的可能方式。所述制剂在其他疾病症候中已被广泛接受。有效和充分耐受的治疗的选择是组合片剂设计中的关键步骤。此外组分间的互补的作用机制和相容的药物动力学分布是必不可少的。含有两种口服抗糖尿病试剂的市售联合片剂包括维格列汀和二甲双胍、二甲双胍和罗格列酮等等。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂是一类开发用于治疗或者改进患有2型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。在当前的临床试验中用于治疗2型糖尿病的具体DPP-4抑制剂包括西格列汀磷酸盐、维格列汀。

在一种实施方案中，西格列汀磷酸盐是晶体无水化物或一水合物的形式。在该实施方案中，西格列汀磷酸盐是晶体一水合物的形式(结构式如上所示)。西格列汀游离碱及其药学上可接受的盐公开在USNO.6699871中其全部内容在此全部引用作为参考。

盐酸二甲双胍(结构式如上所示)为双胍类降糖药，用于治疗非胰岛素依赖性的II型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴胰岛素血症患者，其特点是不促进胰岛素分泌，而是促进组织对葡萄糖的摄取：用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。可以与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。二甲双胍为被证实的可降低微血管和大血管糖尿病并发症的总体负担和延长2型糖尿病患者寿命的唯一口服抗糖尿病试剂。此外，二甲双胍的治疗可以使超重患者的体重降低以及血脂异常患者的脂肪轮廓得到改进。

由于磷酸西格列列汀具有在湿热条件下不稳定的特性，其在制备片剂，采用常规的制备方法时，易分解产生杂质而影响产品稳定性。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，以适于大规模的工业化大生产的前提条件下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺。

发明内容

为了解决现有的西格列汀对高温高湿不稳定而影响产品稳定性等技术问题，本发明的目的是提供一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，所得西格列汀二甲双胍片稳定性好、具有良好的生物利用度和稳定性。

为了实现上述发明目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种西格列汀二甲双胍片的制备方法，包括进行二次制粒步骤：

第一次制粒步骤是将盐酸二甲双胍、磷酸西格列汀、聚维酮K30、微晶纤维素(PH112)、胶态二氧化硅进行一次制粒；

第二次制粒步骤是将一次制粒得到的干颗粒与聚维酮K30、胶态二氧化硅、富马酸硬脂酸钠进行二次制粒。

其中第一次制粒各组分重量组成为：

第二次制粒各组分重量组成为：