[发明专利]GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂用于促进CD8+

说明书

本发明属于免疫治疗联合治疗研究领域，具体涉及GSH联合PD‑1/PD‑L1阻断剂用于促进CD8⁺T细胞功能的用途。具体为如下四种中的任一种：1)在制备用于促进CD8⁺T细胞增殖的产品中的用途；2)在制备用于抑制CD8⁺T细胞凋亡的产品中的用途；3)在制备用于促进CD8⁺T细胞能力的产品中的用途，所述功能具体为细胞分泌IFN‑γ的能力；4)在制备用于治疗与CD8⁺T细胞发展异常有关疾病中的用途。本发明为提高肿瘤患者体内、外抗原特异性T细胞的抗肿瘤功能提供了新思路。

技术领域

本发明属于免疫治疗联合治疗研究领域，具体涉及GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂用于促进CD8⁺T细胞功能的用途。

背景技术

在肿瘤的免疫治疗领域，过继性细胞治疗和免疫检查点抑制剂已登上肿瘤治疗的舞台。其中，嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)作为一种新兴的过继免疫疗法，能够显著改善B细胞恶性肿瘤患者的预后，但在实体瘤中的治疗效果欠佳，以PD-1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂被批准应用于多种恶性肿瘤，但部分患者对治疗无反应性。究其原因，一方面是由于肿瘤微环境中存在影响T细胞的活化和功能的因素；另一方面是肿瘤抗原诱发的反应性抗原特异性T细胞的比例在肿瘤部位低，而反应性抗原特异性T细胞同肿瘤患者的生存期呈正相关。此外，肿瘤浸润性T细胞往往是低反应性的，如何提高患者体内反应性抗原特异性T细胞的比例和功能是免疫治疗研究领域的重要方向之一。

抗原诱导富集的MAGE-A3特异性CD8⁺T细胞表面高表达PD-1，应用小分子肽拮抗剂阻断PD-1/PD-L1通路后能够一定程度上增加特异性CD8⁺T细胞的增殖能力和功能，但增加程度有限。研究新的联合策略来提高以PD-1/PD-L1阻断剂的反应是免疫治疗领域的热点。PD-1影响T细胞的代谢重编程即抑制其糖酵解和氨基酸代谢，而促进其脂肪酸氧化，而脂肪酸氧化将产生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，PD-1通过氧化应激反应而调控T细胞寿命。谷胱甘肽(glutathione，GSH)作为ROS的清除剂，是一种保肝药物，目前已经在临床上广泛应用，且无明显毒副作用。PD-1/PD-L1阻断剂联合谷胱甘肽增加特异性CD8⁺T细胞的增殖能力和功能尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂用于促进CD8⁺T细胞功能的用途。所述用途具体如下：

GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂在制备用于促进CD8⁺T细胞增殖的产品中的用途，所述PD-1/PD-L1阻断剂为^DppA-1，所述促进包括体内促进和体外促进。

进一步的，本发明还提供了一种利用所述GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂体外促进CD8⁺T细胞增殖的方法，给予体外培养的CD8⁺T细胞GSH和^DppA-1，其中GSH的浓度为40-45μM，^DppA-1的浓度为18-20μg/mL。

GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂在制备用于抑制CD8⁺T细胞凋亡的产品中的用途，所述PD-1/PD-L1阻断剂为^DppA-1，所述抑制包括体内抑制和体外抑制。

进一步的，本发明还提供了利用所述GSH联合PD-1/PD-L1阻断剂体外抑制CD8⁺T细胞凋亡的方法，给予体外培养的CD8⁺T细胞GSH和^DppA-1，其中GSH的浓度为40-45μM，^DppA-1的浓度为18-20μg/mL。