[发明专利]一种抗癌喹喔啉嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗癌喹喔啉嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用，所述化合物结构如式(S)所示，X选自X为C(O)或(CH₂)_n；n为0或1；R₁选自氢、C₁‑C₈烷基；R₂选自氢、C₁‑C₈烷基、吗啉环或‑NR₅R₆，其中，R₅、R₆选自氢、C₁‑C₈烷基；R₃选自氢、甲氧基、卤素；R₄选自氢、C₁‑C₈烷基、‑S(O)₂Me、‑C(O)OC₁‑C₃。本发明还公开了上述化合物的制备方法与应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为一种抗癌喹喔啉嘧啶胺杂环化合物及其制备方法和应用。

背景技术

细胞增殖和生长受到细胞周期调控机制的严格控制，细胞分裂失调会导致细胞异常增殖，是癌症的关键标志之一，因此，靶向调节细胞周期的药物一直是研究热点。周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类依赖细胞周期蛋白(Cyclin)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可作为催化亚基与Cyclin结合形成异二聚体，磷酸化对应底物驱动细胞周期。其中，CDK6与肿瘤关系密切，在肿瘤细胞中常见扩增现象，主要调控后生动物中G1期到S期的过渡，在细胞周期的G1期的前期，会与D型细胞周期蛋白结合表现出蛋白激酶活性，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB)促进转录因子E2F的释放，加快细胞周期由G1期向S期的进展。因此，抑制CDK6可以减慢细胞周期进程，产生抗增殖和抗癌的作用。

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶1(PIM1)是一种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶，在多种恶性血液瘤和一些实体瘤中高度表达。PIM1激酶通过磷酸化不同的底物在不同阶段刺激细胞周期进程，如分别活化Cdc25A和Cdc25C加快G1期到S期和G2期到M期进程；磷酸化CDK抑制剂p27^Kip1使其失活，将细胞周期阻滞在G1期，促进癌细胞凋亡等，是潜在的癌症治疗药物的作用靶标。我们发现了一种全新母核的喹喔啉嘧啶胺杂环化合物，能够对CDK6和PIM1产生抑制作用，发挥抗癌效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新母核的喹喔啉嘧啶胺杂环化合物，对CDK6和PIM1产生抑制作用。本发明还提供了该化合物的具体制备方法和应用于制备喹喔啉嘧啶胺杂环化合物的制药应用。

技术方案：本发明所述的一种通式(S)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物或前药：

其中，

所述X选自C(O)或(CH₂)_n；n为0或1；

所述R₁选自氢或C₁-C₈烷基；

所述R₂选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀杂芳基或-NR₅R₆，其中，R₅、R₆选自氢或C₁-C₈烷基；

所述R₃选自氢、卤素、羟基、巯基、氨基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；