[发明专利]可用于硬脊膜缺损修补的水凝胶补片及其制备方法与应用

说明书

本发明提供一种可用于硬脊膜缺损修补的水凝胶补片，包括水凝胶层和粘合剂层，所述粘合剂层涂覆并压紧于水凝胶层；所述水凝胶层通过丙烯酰胺、藻酸钠、HBSS溶液、MBAA、APS、硫酸钙、TEMED和氯化钙制备，所述粘合剂层通过MES缓冲液、壳聚糖、NHS和EDC制备。还提供了该补片的制备方法以及在修补硬脊膜缺损上的应用。本申请的补片相比现有补片具有更优越的抗拉性能，且具有良好的生物相容性以及封堵承压效果，完全满足硬脊膜修补的需求。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及可用于硬脊膜缺损修补的水凝胶补片及其制备方法与应用。

背景技术

硬脊膜是体内一种致密的结缔组织，主要由胶原纤维构成，由硬脑膜向下延续而成，包饶形成硬脊膜囊，其内充盈脑脊液，保护脊髓免受震荡、压迫。当今脊柱手术量逐步增加，而脊柱手术中，常会出现硬脊膜撕裂的并发症，据文献统计在腰椎手术中发生硬脊膜撕裂的概率在3-16％^[1]，而不同的手术方式、手术部位、椎管狭窄程度、瘢痕粘连皆会引起硬脊膜撕裂风险增高。硬脊膜的愈合过程较特殊，硬脊膜无法再生，其愈合过程为瘢痕愈合，缺损的硬脊膜周围组织先形成毛细血管及纤维结缔组织和各种炎性细胞组成的肉芽组织，4-16周后后成纤维细胞迁移，I、III型胶原蛋白形成，此时肉芽组织逐渐纤维化，等到术后6个月，肉芽组织完全被替代为瘢痕组织。因此，若硬脊膜撕裂甚至缺损放任不处置，脑脊液必然顺漏口形成脑脊液漏，轻者可有低颅压、呕吐等神经精神症状，严重可致中枢神经系统感染，甚至死亡。

不同硬脊膜破裂程度所需修补方法不同，对于撕裂程度较轻的硬脊膜：若硬脊膜撕裂无缺损，或横向缺损长度小于5mm，可使用缝线、粘合剂直接缝补缺损^[2]。但直接缝线缝合的成功封堵率在不同手术部位有很大差异，且脑脊液可能顺缝合针孔漏出^[3]。当硬脊膜缺损口不能通过单纯缝线缝合解决时，一般会采用纤维蛋白胶、明胶海绵、水凝胶提高修补成功率。现存的相关产品大致有DuraSeal，BioGlue，EVICEL，Tisseel，前两种为粘合剂，后两种为蛋白胶。DuraSeal是一种可降解粘合剂，由聚乙二醇、三赖氨酸胺组成，在体内4-8周降解，但是在体内粘合剂会膨胀50％，当运用于有骨性狭窄部位的硬脊膜修补时，可能产生神经症状，之前存在下腰椎部位使用DuraSeal产生马尾综合征的案例报道^[4]；BioGlue(戊二醛生物胶)在动物中证实与脊髓会产生炎性反应与粘连；EVICEL与Tisseel皆为纤维蛋白胶，作为血制品存在传播微生物感染风险，纤维蛋白胶桥接强度低，凝结时间慢，难以达到缝补要求，且纤维蛋白胶持续时间较短，在体内5-7天即可崩解^[5]。

除去可直接用缝线、粘合剂修补的硬脊膜，若硬脊膜撕裂出现缺损，当硬脊膜横向缺损长度大于5mm需要补片修补^[2]：可选用的材料分为自体组织、异体组织、不可降解合成材料，可降解合成材料。自体组织缝合技术要求高，且自体组织取材会造成新的伤口，增加患者痛苦，存在对于较大的缺口无法覆盖的缺陷；异体组织也存在会导致Creatzfeldt-Jakob病^[6]、不易消毒而传播病原体、免疫反应可能导致粘连、疤痕粘连、移植物松解、外来物炎症反应等缺点；不可降解合成材料不仅具有不可降解的缺陷，且与正常硬脊膜相容性低，并且其伸长率比正常硬脊膜相比也要低^[7]与硬脊膜修补的需要不相匹配；可降解合成材料例如聚乳酸补片、已经获得FDA批准的cerafix dura substitute材料以及PLLA与明胶构成的仿生纤维等材料，聚乳酸补片抗拉强度及伸长率均偏低^[7]，cerafix durasubstitute材料以及PLLA与明胶构成的仿生纤维具有可吸收不易粘连、生物相容性好等优势，但应用在硬脊膜缺损修补时，在抗拉强度、修补操作难度上仍具有提高的空间。

1.Hershman,S.,V.G.Cuellar,and J.A.Bendo,Delayed presentation ofincidental durotomy.Bull Hosp Jt Dis(2013),2013.71(3):p.231-4.