[发明专利]一种金属铱-二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种金属铱‑二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法和抗癌应用。其结构式如式（I）所示，R₁为氢、甲基或苯基，R₂为甲基或苯基，R₃为氢或甲基。测试了目标配合物对人类肺泡基底上皮癌细胞（A549）和子宫颈癌细胞（Hela）的生长抑制率。与二茂铁硫代氨基脲希夫碱配体、基础金属铱二聚体及顺铂药物的对比发现，目标配合物表现出了潜在的抗癌活性，证实了二茂铁与金属铱配合物在抗癌活性上的协同作用。目标配合物可以在A549细胞的溶酶体组织内积累，并导致溶酶体损伤，从而导致癌细胞死亡。

技术领域：

本发明涉及多元金属配合物，具体为一种金属铱-二茂铁希夫碱类配合物及其制备方法和应用，属于化学药物领域。

背景技术：

癌症是目前危害人类健康的最主要疾病之一。金属铂类抗癌药物以简单的合成工艺和广谱的抗癌活性成为一类使用最广的金属抗癌药物。但是，铂类药物在广泛使用的同时也显现出一些日益突出的问题，像：肾毒性，高发的耐药性等(Cancer Treat.Rev.2008,34,368–377)。尽管如此，铂类药物的迅速发展还是充分证明了金属抗癌药物具有巨大的药用价值和抗癌潜力，但其存在的问题又促使人们继续寻求更加高效且拥有不同于铂类药物作用机制的新型金属抗癌药物。其中，金属铱抗癌配合物具有广谱、高效、低毒的特点，显示了不同于临床铂类药物的抗癌机制，在正常细胞和癌细胞之间表现出较高的选择性，设计开发具有强抗癌活性和广谱抗癌效果的金属铱抗癌药物极具市场开发潜力(Acc.Chem.Res.2014,47,1174-1185)。希夫碱主要是指含有亚胺或烷基亚胺特征基团(-RC＝N-)的有机官能团。由于其独特的结构特性，希夫碱及金属配合物呈现出独特的抗病毒、抗菌和抗肿瘤的应用(Med.Chem.Commun.,2018,9,409–436；Appl.Organomet.Chem.,2016,30,221–230)，其也是近几年癌症治疗学中一个较为活跃的探索领域，对多种癌细胞均具有出潜在的抑制活性，表现出良好的应用前景。但是，相比较于其它金属抗癌药物，二茂铁类药物仍表现出活性偏低、靶向性差的缺点(New J.Chem.2011,35,1973–1985)。研究发现，在组合成的多元金属抗癌体系中，利用二茂铁分子的脂溶性可有效调控抗癌药物的活性。另外，利用其协同作用，抗癌性能将得到进一步提升(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,866–869)。

发明内容：

本发明选择具有良好抗癌潜力的二茂铁硫代氨基脲希夫碱类衍生物和金属铱配合物，组合成金属铱-二茂铁硫代氨基脲希夫碱类抗癌体系。利用二茂铁和金属铱配合物的协同作用，提升目标配合物的抗癌活性。通过选择合适的外围取代基(R₁、R₂和R₃)，调控目标配合物的抗癌活性，并赋予配合物良好的靶向性，为新型金属抗癌体系的构建提供新的结构基础和设计思路。

一种二茂铁硫代氨基脲希夫碱类衍生物，其结构如式(II)所示：

式(Ⅱ)中，R₁为氢、甲基或苯基，R₃为氢或甲基；

一种具有抗癌活性的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物，结构式如式(I)所示：

式(I)中，R₁为氢、甲基或苯基，R₂为甲基或苯基，R₃为氢或甲基；

进一步的，本发明所有目标配合物的化学结构式如下：

本发明提供了所述的金属铱-二茂铁希夫碱类配合物的制备方法：式Ⅳ所示的硫代氨基脲与式Ⅴ所示的酰基取代的二茂铁缩合得到式II所示的二茂铁硫代氨基脲希夫碱类化合物，进而与式III所示的基础金属铱二聚体反应得到式I所示的目标配合物，具体反应路线如下：