[发明专利]可控多级交联可注射热致相变水凝胶的制备方法及应用

说明书

一种可控多级交联可注射热致相变水凝胶的制备方法及应用。通过亲核取代反应对壳聚糖进行多官能团化的活化接枝，纳米晶须的纯化、细化及功能化，壳聚糖基体与功能化纳米晶须形成一级交联网络，促进热致剂引导的二级交联网络的激活与形成，共同推进纳米晶须强化的可控多级交联可注射热致相变水凝胶的最终完成。通过改变体系中反应参数，可以调控复合凝胶的降解等各项性能。本发明制备流程简单可行性好，工艺绿色环保，制备得到的热致相变水凝胶是具有优异的生物相容性、力学性能、可注射性、体内降解性、抗菌性的可注射植入修复材料，能用于牙髓重建、软骨修复、心脏修复及抗凝血材料、药物释放载体、固定化酶载体、人工皮肤、骨填充材料、软组织填充、防粘连材料等。

技术领域

本发明涉及一种纳米晶须强化的可控多级交联可注射热致相变水凝胶的制备方法和应用，具体涉及壳聚糖的活化接枝，以及使用热致剂和功能化生物活性纳米晶须制备可控多级交联可注射热致相变水凝胶。

技术背景

壳聚糖是天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，来源很多，而又廉价容易获取。并且壳聚糖由于分子结构中的氨基基团反应活性强，使得其具有优异的生物学功能并能进行化学修饰反应，如席夫碱反应；壳聚糖自身还具有抗菌、止血、促进伤口愈合的特点。其具有良好的生物相容性和生物降解性等生物特性的特点，并且低毒，对蛋白质影响不大等优点，使该物质在医疗材料方面具有十分大的前景，常被用作组织工程的支架材料，可注射型水凝胶更是因为可以填充任意形状的组织缺损，被广泛用作组织修复。但是壳聚糖的水溶性不好，需要在酸中进行溶解，这为壳聚糖的应用带来困难，因此常常对壳聚糖进行改性，如羧甲基化、烷基化等。

大部分壳聚糖及其衍生物本身无法直接形成水凝胶，需要对其进行物理或化学交联使其成型。如使用β-甘油磷酸盐作为物理交联剂，可赋予壳聚糖温度响应特性，使其在人体温度附近发生溶胶-凝胶转变，如孙广炜等人公开的专利《一种壳聚糖温敏凝胶的制备方法及应用》，但此种方法制备的壳聚糖水凝胶有一个缺点，即水凝胶的机械性能极差，阻碍了其在组织工程中的应用。因此需要添加力学性能较好的材料对水凝胶进行改性，如纤维素纳米晶。

纤维素普遍存在于动植物中，是其重要的组成部分，其中纤维素含量最高的植物是棉花。现如今使用较多的是木质纤维素。细菌纤维素(BC)可以从许多细菌属，如木醋杆菌。细菌纤维素的生产包括两个重要过程，即发酵和纯化。在发酵过程中，微生物可以自由移动并贴近纤维素纤维，从而导致凝胶结构溶胀。纯化过程涉及微生物的死亡以及从纤维素基质中去除细胞废物和培养基。它可能会因特定细菌和培养条件而异。BC的化学式与植物纤维素相同。但是，BC具有更高的结晶度，聚合度，纯度，吸水能力和抗张强度。纳米晶须是从天然纤维素中直接提取，经处理后得到的具有纳米尺寸结构和良好的生物相容性、可再生性以及高结晶度等特性的可再生物质，应用潜力巨大。它的表面含有大量羟基，可以通过醛化、磺化等反应进行改性，被广泛应用于医用材料、食品包装、化妆品等行业。通过物理或化学处理能够得到改性的细菌纤维素纳米晶，这种纳米晶须具有高的结晶度，纳米晶须尺寸均匀，对纳米晶须进行改性后，也更容易与壳聚糖等材料进行复合，提高材料的性能。

发明内容

本发明的技术方案是：对壳聚糖基体进行活化接枝，使其具有更多活性官能团，更易与增强相等发生交联作用；将作为增强相的纳米晶须纯化及细化后进行不同程度及种类的功能化改性；使增强相纳米晶须均匀穿插于基体相壳聚糖分子链空穴间，通过与基体相的活性官能团接触发生一级交联反应，使得分子链柔顺性、空间位阻、分子间作用力发生改变，从而改变壳聚糖混合溶胶流变性能，促进后续二级交联反应的发生；将热致剂均匀并缓慢分散于上述混合溶胶中，并激活其热致性，使其迅速发生可控的二级交联作用，形成稳定均匀的相变，通过这种多级交联可以得到具有优异的生物相容性、力学性能、可注射性、体内降解性、抗菌性的纳米晶须强化的可控多级交联可注射热致相变水凝胶。