[发明专利]一种阿霉素前药主动载药脂质体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种阿霉素前药主动载药脂质体，其特征在于，所述的阿霉素前药主动载药脂质体是将阿霉素前药通过金属离子梯度法主动载入脂质体，所述的阿霉素前药为阿霉素二聚体，具体结构如下：

所述的金属离子选自硫酸铁，氯化铁，柠檬酸铁铵；

所述的阿霉素前药主动载药脂质体，包括以下组分：阿霉素前药，磷脂，胆固醇，PEG化磷脂和金属离子；所述的磷脂为天然磷脂或合成磷脂中的一种或两种的混合物；所述的天然磷脂包括卵磷脂、大豆磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂，所述的合成磷脂包括二硬酯酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰甘油；所述的PEG化磷脂为DSPE-MPEG₁₀₀₀、DSPE-MPEG₂₀₀₀、DSPE-MPEG₅₀₀₀中的一种或几种混合物；按质量百分比，磷脂占50％～90％，胆固醇占5％～30％，PEG化磷脂占1％～20％，合计100％；阿霉素前药与(磷脂+PEG化磷脂+胆固醇)的质量比为1:30～1:5；载药的梯度金属离子浓度为50～300mM。

2.根据权利要求1所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体，其特征在于，按质量百分比，卵磷脂82％，DSPE-MPEG₂₀₀₀9％，胆固醇9％，合计100％；载药的梯度金属离子浓度为200mM。

3.权利要求1或2所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的应用，其特征在于，所述的阿霉素前药主动载药脂质体应用于药物传递系统中和在制备抗肿瘤药物中。

4.权利要求1所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)按照质量比，将磷脂50％～90％、胆固醇5％～30％和PEG化磷脂1％～20％溶解于有机溶剂中，减压旋转蒸发除去有机溶剂，得到均匀的薄膜；

(2)将含有金属离子的溶液加入到步骤(1)中得到的薄膜中，水化，通过超声或者挤出设备降低粒度，得到粒径均一的空白脂质体；所述的金属离子溶液为含有铁离子的溶液，浓度为50～300mM；得到的脂质体中总材料(磷脂+胆固醇+PEG化磷脂)的浓度控制在10～50mg/mL；

(3)通过柱层析方法，用缓冲盐除去空白脂质体外水相中的金属离子，建立跨膜离子梯度，得到梯度空白脂质体；

(4)将前药溶解于有机溶剂中配置成浓度为10～20mg/mL的储备液，与梯度空白脂质体于相变温度之上进行搅拌孵育，得到载药的脂质体，除去其中残留的有机溶剂，得到最终的阿霉素前药主动载药脂质体。

5.根据权利要求4所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，磷脂82％，胆固醇9％，PEG化磷脂9％；所述磷脂为卵磷脂，PEG化磷脂为DSPE-MPEG₂₀₀₀。

6.根据权利要求4所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的金属离子溶液为柠檬酸铁铵溶液，浓度为200mM。

7.根据权利要求4所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的制备方法，其特征在于；所述步骤(4)中，前药溶液中的溶剂为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，乙醇，甲醇，乙腈中的一种或两种混合物，有机溶剂的用量为载药的脂质体总体积的5～40％。

8.根据权利要求4所述的一种阿霉素前药主动载药脂质体的制备方法，其特征在于；所述步骤(4)中，前药溶液中的溶剂为二甲基亚砜，有机溶剂的用量为载药的脂质体总体积的5～20％。