[发明专利]一种酰氟类化合物还原氘化合成α,α-二氘代醇、氘代药物的方法

说明书

本发明涉及α,α‑二氘代醇类化合物及用于制备α,α‑二氘代醇类化合物的一种酰氟类化合物的还原氘化方法，其特征在于，通式(1)所示的酰氟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α,α‑二氘代醇类化合物。本发明解决现有技术中α,α‑二氘代醇类化合物制备中存在的使用易燃还原剂、选择性差、原子经济性差等问题本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的酰氟类化合物的还原氘化方法。该方法可用于制备α,α‑二氘代醇类化合物，具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。

技术领域

本发明涉及α,α-二氘代醇、氘代药物及用于合成α,α-二氘代醇类化合物的一种酰氟类化合物的还原氘化方法。

背景技术

氘代有机化合物被广泛用于生命科学、材料科学、仪器分析以及有机反应机理研究等领域。由于动力学同位素效应(DKIE)，C-D键更加稳定，在药物分子中引入氘可以改善药物的动力学特征、减少代谢毒性以及提升药物的活性。氘代药物研发逐渐成为热门领域。醇类化合物及其衍生物是很多活性化合物合成的重要片段。合成氘标记的药物及其他活性分子对于药物的代谢和毒理研究以及开发新的药物具有重要意义。因此，合成α,α-二氘代醇类化合物对于氘代药物的研发具重要意义。

α,α-二氘代醇的合成主要利用还原氘化羧酸及其衍生物将氘引入分子中特定的位置，传统的还原氘化反应使用金属氘化物(例如NaBD₄和LiAlD₄)作为还原剂，反应具有氘代率高、区位选择性好等优点，然而金属氘化物昂贵且易燃，反应的适用范围也较为有限(Molecules,2015,20(9):16741)。相比之下，单电子转移还原氘化酯来合成α，α-二氘代醇是一个更有吸引力的策略，可以利用比较廉价的试剂和相对安全的条件实现更高的氘代率和良好的区域选择性。然而，近期报道的碱金属/氘代醇以及SmI₂/D₂O/Et₃N还原氘化体系(J.Org.Chem.2017,82,1285,Chem.Commun.2011,47,10254.),虽然条件温和，氘代率高，但是,体系的还原能力比较强，很多敏感基团，例如：卤素、烯键、炔键、氰基等都会被还原，反应的选择性较差。在我们报道的以SmI₂/D₂O为媒介还原氘化五氟苯酚酯选择性合成α,α-二氘代醇的方法中，敏感官能团都不被还原，为合成具有多样官能团的α,α-二氘代醇提供了新的方法。然而，五氟苯酚酯作为羧酸衍生物被还原氘化生成α,α-二氘代醇的反应原子经济性差，同时生成五氟苯酚副产物。作为羧酸衍生物，酰氟被还原氘化生成α,α-二氘代醇从未被报道过，相比之下，原子经济性将大幅提高。因此，开发更加高效、经济的羧酸衍生物还原氘化选择性生成α,α-二氘代醇的反应极其重要。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供

为了解决现有技术中α,α-二氘代醇类化合物制备中存在的使用易燃还原剂、选择性差、原子经济性差等问题本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的酰氟类化合物的还原氘化方法。该方法可用于制备α,α-二氘代醇类化合物，具有产物氘代率高、区位选择性好、化学选择性好、试剂价格低廉、操作简单、条件温和、底物适用范围广的优点。

上述如通式(2)所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于，通式(1)所示的酰氟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α,α-二氘代醇类化合物；

通式(1)中，R¹选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基；R¹中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、烷硫基、三氟烷基、酯基。

所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。

一种如通式(2)所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：