[发明专利]一种纳米制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开一种纳米制剂及其制备方法与应用，所述纳米制剂包括纳米胶束和包载于所述纳米胶束内的抗肿瘤药物和免疫调节剂，所述纳米胶束由TfR‑T12‑PEG‑PLGA和TATH7‑PEG‑PLGA自组装而成；所述TfR‑T12‑PEG‑PLGA是TfR‑T12短肽中的氨基与PEG‑PLGA中的羧基通过缩合反应得到；所述TATH7‑PEG‑PLGA是TATH7短肽中的氨基与PEG‑PLGA中的羧基通过缩合反应得到。该纳米胶束作为药物载体，可同时递送抗肿瘤药物如紫杉醇和免疫调节剂如米喹莫唑，使其顺利穿过血脑屏障，实现药物靶向递送，并调节肿瘤微环境免疫抑制现象。

技术领域

本发明涉及脑胶质瘤治疗领域，尤其涉及一种纳米制剂及其制备方法与应用。

背景技术

脑胶质瘤是一种常见的颅内恶性肿瘤，临床上采取的一线治疗方案是手术切除后联合放疗、化疗。由于血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)的存在，阻碍了几乎98％的药物有效到达脑组织，严重影响术后化疗的效果。因此，如何突破BBB的限制，是目前治疗脑胶质瘤的瓶颈问题。

发明内容

转铁蛋白受体(Trabsferrin Receptor,TfR)是一种最具代表性的转胞吞作用受体，其在脑内皮细胞上高表达，靶向TfR的药物可以穿过BBB系统。

TfR受体是一类存在于细胞表面的糖蛋白，其在人体各种细胞上均有表达，特别是某些肿瘤细胞表面，如在脑肿瘤细胞、肝肿瘤细胞表面TfR受体的表达明显高于正常细胞。除此以外，TfR受体在脑内皮细胞上高表达，理论上靶向TfR的药物既可以穿越血脑屏障，又可以特异性识别脑胶质瘤细胞，富集至脑内恶性脑瘤部位。基于以上理论，TfR配体修饰的药物，与TfR受体结合后，会通过脑内皮细胞的转胞吞作用穿过血脑屏障，而在恶性脑瘤细胞中，在受体TfR的介导下，TfR配体修饰的药物能够特异性地被脑胶质瘤细胞摄取，使得治疗药物特异性地富集到肿瘤区域并抑制恶性脑瘤的生长，达到靶向递送的作用。因此，TfR配体修饰的载体是一种理想的能穿越血脑屏障并特异性被脑胶质瘤细胞摄取的药物载体，用于抗肿瘤药物的靶向递送。

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境中数量最多的间质细胞，TAMs作为肿瘤中浸润白细胞的最重要成分，其在介导肿瘤炎症的发生和肿瘤进展方面发挥重要作用。巨噬细胞根据功能表型不同，分为经典活化巨噬细胞(M1型)和替代活化巨噬细胞(M2型)，M1型巨噬细胞通过分泌促炎因子如IL-1、IL-2、TNF-a参与炎症反应和抗肿瘤免疫过程，而M2型巨噬细胞下调免疫刺激因子IL-12，高表达免疫抑制因子IL-10，并抑制肿瘤中CD8+T细胞的细胞毒性。浸润在肿瘤局部的TAMs更接近M2型巨噬细胞的表型功能，因此，TAMs促进肿瘤的恶化并对肿瘤的侵袭迁移起积极作用。鉴于M1型巨噬细胞的抗肿瘤免疫功能，以及巨噬细胞的可塑性，诱导TAMs向M1型巨噬细胞转化对增强肿瘤免疫功能具有重要意义，因此，阻断TAMs在肿瘤局部募集，诱导TAMs向M1型巨噬细胞极化，杀灭、清除TAMs已成为肿瘤免疫疗法的新策略。咪喹莫特(Imiquimod,R837)是一个小分子免疫调节剂，它是toll-样受体7的激动剂，R837可促使TAMs向M1巨噬细胞极化。利用纳米胶束作为载体递送化疗药物和R837治疗癌症，具有显著的治疗效果。