[发明专利]喹啉类TGF-β1抑制剂的可药用盐及其制备方法

权利要求书

1.式(I)所示的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，

2.根据权利要求1所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、乙二磺酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、烟酸盐、马来酸盐或D-酒石酸盐。

3.根据权利要求2所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马尿酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。

4.根据权利要求3所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、己二酸、草酸或富马酸的化学配比为1:0.1至约1:2，优选为约1:0.5至约1:1.2，更优选为约1:0.8至约1:1。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐的水合物或溶剂合物为所述可药用盐的水、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、异丙醇、正己烷、正庚烷、正丁烷、正戊烷、异戊烷或乙腈合物。

6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的方法，所述方法包括将4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与酸反应成盐的步骤。

7.根据权利要求6所述的方法，其中成盐反应在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述的有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或几种。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与酸的摩尔比为1:0.5至1:5，优选为1:0.8至1:3，更优选为1:0.9至1:2。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1至5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶和药学上可接受的载体。

10.如权利要求1-5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶或如权利要求9所述的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的应用。