[发明专利]熊果酸衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一类熊果酸衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。本发明利用微生物转化技术，对熊果酸成功地进行了结构修饰，获得了4个具有母核结构修饰的新型的化合物，通过体外神经细胞损伤保护试验和神经小胶质细胞炎症试验证实，这些化合物具有较好的神经细胞保护活性和抗神经炎症活性，可以作为治疗神经退行性疾病、创伤性脑损伤、中风药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及熊果酸衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。

背景技术

随着老龄化加剧，神经退行性疾病、创伤性脑损伤及中风等神经系统疾病发病率逐年上升。目前临床药物只能缓解部分症状，不能有效地预防疾病的发生，改善患者认知状态和阻止疾病发展。寻找积极有效的治疗方法已经成为神经科学等相关学科刻不容缓的重任。在上述疾病的发生、发展过程中，大脑的神经细胞受损、缺失或死亡是其最基本的病理改变，常使神经功能严重受损而导致偏瘫、失语、智力障碍或昏迷，甚至死亡。有研究表明，在神经退行性疾病的发生与发展中，脑内始终存在着以胶质细胞激活为主要特征的炎症反应。因此，神经炎症在整个神经学领域的重要性越来越明显。

熊果酸又名乌索酸，是一类结构比较特殊的五环三萜类成分，存在于多种中草药，如山茱萸、女贞子和五味子等。现代药理研究发现，熊果酸具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降糖、抗肝纤维化等作用。此外，近年来亦有许多关于熊果酸神经保护作用的研究。在化学结构修饰方面，熊果酸的化学合成衍生物在抗肿瘤方面的研究较为丰富，化学结构修饰的位点主要为熊果酸3位的羟基和28位的羧基。但是，由于五环三萜类化合物结构的特殊性，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以获得母核上具有羟基、羰基等修饰的衍生物。因此，具有母核结构修饰的熊果酸衍生物化学和药理研究尚不全面。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种熊果酸衍生物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，该熊果酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经系统疾病药物中的应用，可用于制备治疗神经退行性疾病、中风以及脑损伤等药物。所述熊果酸衍生物为结构式为式Ⅰ-Ⅳ的化合物：

结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ和式Ⅳ的化合物为本发明首次公开的熊果酸新衍生物。

进一步的，熊果酸衍生物的制备方法具体为：

1)在培养基中发酵培养微生物，然后加入熊果酸进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为蝇卷霉Circinella muscae CGMCC 3.2695；所述熊果酸的加入量为每1mL培养基中加入2-5000μg的熊果酸。

2)将所述发酵液经乙酸乙酯溶剂萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；

3)将所述转化粗提物用反相高效液相色谱纯化，获得所述熊果酸衍生物；

其中，所述反相高效液相色谱的制备条件为：半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，体积比为45:55的乙腈-水溶液，流速2.5mL/min，检测波长203nm。

进一步的，所述治疗神经系统疾病药物为修复神经损伤药物。

进一步的，所述治疗神经系统疾病药物为抗神经炎症药物。

进一步的，所述神经损伤包括神经退行性疾病、创伤或中风引起的中枢神经损伤。

进一步的，所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默症、帕金森氏症、亨廷顿病或肌萎缩侧索硬化症。

进一步的，所述药物还含有药学上可以接受的辅料。

进一步的，所述药学上可接受的辅料为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或几种。