[发明专利]SCGB3A2-PDPN-RhoA信号通路作为抑制肺部炎症因子风暴的药物靶点

说明书

本发明通过研究发现肺气管支气管中的外分泌蛋白SCGB3A2通过与细胞表面的受体PDPN结合并激活RhoA蛋白增强了肺炎的强度和炎症因子的表达量，而通过抗体阻断SCGB3A2与PDPN结合则可以缓解肺部炎症，减少炎症因子的表达和肺部炎症细胞的浸润。因此本发明为控制细菌或病毒导致的肺部炎症因子风暴提供了一个全新靶点。由于该靶点有较明确的信号传递途径，针对该靶点所做的抑制炎症因子风暴的药物相比糖皮质激素的副作用应该更小。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及SCGB3A2-PDPN-RhoA信号通路作为抑制肺部炎症因子风暴的药物靶点的应用。

背景技术

细菌或病毒感染肺部后可以被肺中巨噬细胞的模式识别受体识别，随后模式识别受体会被激活并进一步活化细胞内的转录因子NF-κB，从而激活炎症因子如IL-6、IL-1β和TNFα，这些炎症因子可以进一步激活其他免疫细胞，调控适应性免疫反应，从而帮助机体清除感染并修复损伤组织。尽管炎症反应对保护宿主抗感染至关重要，但炎症通路的过度活化会产生过量的炎症因子，产生“炎症因子风暴”并导致严重的疾病如肺炎和脓毒症休克，进而导致患者死亡。

目前临床中控制肺炎应用较多的药物是抗生素，抗生素可以直接杀死细菌，只能用于细菌感染引发的肺炎，糖皮质激素则可以直接控制炎症反应，可用于细菌或病毒性肺炎的控制。但是糖皮质激素的作用靶点非常广泛，在抑制炎症反应的同时也会带来一系列副作用，例如，使机体抵抗能力降低，长期使用糖皮质激素会导致血糖升高、胆固醇代谢紊乱、骨质疏松甚至白内障。

蛋白SCGB3A2是一种肺中的外分泌蛋白，全称secretoglobin family 3A member2，别名UGRP1，编码该蛋白的人源基因的NCBI Gene ID：117156，编码该蛋白的鼠源基因的NCBI Gene ID：117158。蛋白PDPN是细胞表面的一种单次跨膜受体，全称podoplanin，编码该蛋白的人源基因的NCBI Gene ID：10630，编码该蛋白的鼠源基因的NCBI Gene ID：14726。但是现有技术中未有将SCGB3A2-PDPN-RhoA信号通路作为抑制肺部炎症因子风暴的药物靶点的应用。

发明内容

我们通过研究发现肺气管支气管中的外分泌蛋白SCGB3A2通过与细胞表面的受体PDPN结合并激活RhoA蛋白增强了肺炎的强度和炎症因子的表达量，而通过抗体阻断SCGB3A2与PDPN结合则可以缓解肺部炎症，减少炎症因子的表达和肺部炎症细胞的浸润。因此我们在本发明中提供了SCGB3A2-PDPN-RhoA信号通路作为治疗肺部炎症因子风暴的靶点。

具体而言，本发明第一方面提供阻断SCGB3A2和/或PDPN信号的物质在制备治疗或预防感染性疾病引起炎症风暴的药物中的应用。

优选的，所述感染性疾病为病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫引起的感染。

进一步优选的，所述炎症风暴为感染性疾病引起机体内多种细胞因子迅速大量产生的现象，优选的所述机体内多种细胞因子为TNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、IL-1α、IL12、IL27、GM-CSF、IFNα、IFN-γ。

进一步优选的，所述阻断SCGB3A2和/或PDPN信号的物质包括PDPN抗体(B-11)(产品编号：sc-166906)。

本发明还提供阻断SCGB3A2和/或PDPN信号的物质在制备治疗或预防病毒、衣原体、支原体、细菌或寄生虫引起的肺炎的药物中的应用。

优选的，所述阻断SCGB3A2和/或PDPN信号的物质包括PDPN抗体(B-11)(产品编号：sc-166906)。

优选的，前述任一项所述的应用中，所述阻断SCGB3A2和/或PDPN信号的物质和药学上常规的药用辅料制成药物制剂，进一步优选的，所述药物制剂是口服剂型、注射剂型或粉针剂。