[发明专利]Tie2对视网膜及其他组织中静脉血管的保护作用及应用

说明书

本发明涉及Tie2对视网膜及其他组织中静脉血管的保护作用及应用，具体地，涉及Tie2调节化合物在制备用于治疗视网膜、皮肤、肝脏及肺等组织器官中静脉及相关血管病变的药物中的用途。本发明还涉及一种与视网膜等组织中静脉血管病变的程度密切相关的条件性酪氨酸激酶受体Tie2基因敲除非人动物模型和制备方法，及其在筛选Tie2调节化合物筛选中的用途。通过结合他莫昔酚不同剂量、及动物生长不同阶段进行处理，从而获得不同Tie2基因敲除效率的非人动物模型，以模拟不同程度的视网膜等组织中静脉血管病变，解决了视网膜等组织中静脉血管病变程度的可控性的难题。

技术领域

本发明Tie2调节化合物在制备用于治疗视网膜、皮肤、及肝脏等组织器官中静脉及相关血管病变的药物中的用途。本发明还涉及一种非人转基因动物模型及其构建方法和应用，尤其是涉及一种由不同剂量他莫昔酚在动物不同生长阶段诱导的可控的视网膜及其他组织静脉血管病Tie2基因敲除转基因小鼠动物模型及其构建方法。

背景技术

静脉相关疾病包括静脉血栓、静脉曲张、与静脉炎症等。目前对于临床静脉血管病变的病理发生过程还了解较少，治疗手段也很有限。因此相关疾病模型的制备对于阐明静脉血管病变的发生机制、以及新药研发有重要的科学价值与应用意义。

小鼠视网膜血管生成在小鼠出生之后开始，因此用于静脉及其他血管生成及疾病发生模型较为可行。现有应用较广的小鼠视网膜模型包括氧诱导的血管增生型视网膜病变模型和糖尿病视网膜病变模型。但这两种模型的共同缺点在于不能有效调控血管异常的程度。而不同病变程度的可控性，对于药物的筛选、以及临床病理状况不一的准确模拟至关重要。

Tie2是促血管生成素家族(Angiopoietin 1-4)的共同受体，属于受体酪氨酸激酶家族成员。Tie2特异性表达在内皮细胞表面和某些造血祖细胞。Tie2介导的信号通路在胚胎期的血管发生和在成人阶段的血管新生中发挥重要作用。Tie2的主要生物学作用参与血管网络的生成、成熟与重塑；另外，Tie2介导的信号异常也参与多种疾病的病理发生过程，包括肿瘤转移、炎症、及视网膜病变等。

本发明利用Tie2条件性基因敲除小鼠模型，在小鼠出生后不同时间点诱导Tie2基因敲除，并结合基因敲除的不同剂量，以模拟静脉及相关血管的病理发生过程，并利用此疾病动物模型筛选静脉相关疾病的治疗药物。

本发明基于Cre-loxP系统建立的他莫昔芬诱导条件性基因敲除系统，利用条件性酪氨酸激酶受体Tie2基因敲除小鼠，在不同时间点和不同的方法诱导Tie2敲除，并分析Tie2的敲除效率与视网膜、皮肤、肝脏等组织器官中静脉及相关血管的表型，从而建立视网膜等组织中静脉血管病变与基因敲除剂量、以及敲除时间之间的关系，达到构建一种新型、病变程度可控的静脉血管疾病模型。

发明内容

本发明的目的之一在于提出了Tie2调节化合物在制备用于治疗视网膜、皮肤、肝脏、肺等组织器官中静脉及相关血管病变的药物中的用途。

在本发明的实施例中，所述Tie2调节化合物是Tie2受体激动剂或Tie2表达诱导剂。

在本发明的一些实施例中，所述受体激动剂包括激活Tie2的配体、多肽、抗体或小分子化合物。

在本发明的一个具体实施例中，所述配体是血管生成素。

在本发明的实施例中，所述Tie2表达诱导剂包括激活Tie2基因表达的酶、激素、生长因子、细胞因子或抗体。

在本发明的一些实施例中，所述药物用于治疗视网膜静脉血管病变相关的疾病。

在本发明的具体实施例中，所述视网膜静脉血管病变相关的疾病包括糖尿病视网膜病变、湿性年龄相关黄斑变性、视网膜静脉阻塞或炎症、及早产儿视网膜病变等。

在本发明的一些实施例中，所述药物用于治疗皮肤静脉血管病变相关的疾病。