[发明专利]小白菊内酯在制备MCR-1酶抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及小白菊内酯在制备MCR‑1酶抑制剂中的应用，通过棋盘法和时间‑杀菌曲线法验证小白菊内酯能够恢复多粘菌素对MCR‑1大肠杆菌、肺炎克雷氏菌和沙门氏菌等革兰氏阴性肠杆菌的杀菌活性，通过建立小鼠肺炎感染模型证明小白菊内酯联用多粘菌素对产MCR‑1阳性菌感染具有良好的治疗效果。因此小白菊内酯是一种有效的MCR‑1耐药酶抑制剂，与多粘菌素联用，对携带MCR‑1耐药菌感染具有良好的实验治疗学作用。

技术领域

本发明公开了小白菊内酯的一种新的用途，进一步讲涉及小白菊内酯在制备MCR-1酶抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。

背景技术

现有抗生素并不能有效治疗多重耐药革兰氏阴性菌所引起的感染，加之新型抗生素研发周期较长并且十分困难，多黏菌素被用作治疗革兰氏阴性“超级细菌”感染的最后一线药物。目前，广谱抗生素的不合理使用导致细菌对其耐药性增加，而质粒介导的粘菌素耐药基因mcr-1(编码介导多粘菌素耐药蛋白酶MCR)的出现对多药耐药肠杆菌科的严重感染构成了巨大的临床威胁。因此应迫切寻找新的应对策略解决这一难题，寄希望能够寻找到与多黏菌素协同发挥杀菌效力的天然化合物。

中药作为我国的瑰宝，其具有安全、绿色、环保，细菌耐药性不敏感，多靶点标本兼治等特点。其中菊花是一种需求量大的药食同源药材，具有散风清热，平肝明目，清热解毒的功效，有的供药用或作消暑清凉饮料如滁菊、杭白菊等，有清凉镇静的功效，治头痛、眩晕、血压亢进，神经性头痛及眼结膜炎等症。现代药理学研究表明，菊花的主要活性成分包括小白菊内酯、小蘖碱、菊色素以及黄酮等化合物。小白菊内酯具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用，同时对白血病和肺纤维化、肝脏疾病等也有一定的疗效。但截至目前国内外未见小白菊内酯在制备MCR-1抑制剂中的相关报道。

发明内容

本发明提供了一种小白菊内酯在制备MCR-1抑制剂中的医用用途，公开了小白菊内酯抑制MCR-1酶的活性，恢复多黏菌素E对MCR-1大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性肠杆菌的杀菌活性。

本发明所述的小白菊内酯，其分子式：C₁₅H₂₀O₃，分子量：248.32；

本发明通过棋盘法最小抑菌浓度试验和时间-杀菌曲线法验证小白菊内酯能够抑制MCR-1酶的活性并恢复多黏菌素E对MCR-1阳性肠杆菌的抗菌活性，试验所用肠杆菌主要包括MCR-1阳性大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和沙门氏菌。进一步通过建立小鼠肺炎感染模型证明小白菊内酯联用多黏菌素E对能够产生MCR-1阳性菌造成的感染具有良好的治疗效果。

本发明的积极效果在于：

提供了小白菊内酯在制备MCR-1酶抑制剂中的新医用用途，公开了小白菊内酯能够抑制MCR-1酶的活性，恢复多黏菌素E对MCR-1肠杆菌的杀菌活性。体内实验中，小白菊内酯联用多黏菌素E对MCR-1阳性肺炎克雷伯菌引起的感染具有良好的治疗效果，具有广泛的医用用途。

附图说明

图1为：小白菊内酯对MCR-1阳性肺炎克雷伯菌的生长曲线；

图2为：小白菊内酯联合多黏菌素E对MCR-1阳性肺炎克雷伯菌的时间-杀菌曲线；

图3为：小白菊内酯联合多黏菌素E对肺炎克雷伯氏菌小鼠肺炎感染的治疗率；

具体实施方式

通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。

试验例1

最小抑菌浓度试验