[发明专利]注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法

说明书

本发明提供一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，属于药物制备技术领域，取头孢拉宗钠溶于水中脱色后，滴加稀酸调节pH值至2.3~3.1进行析晶，所得头孢拉宗再次加至注射用水中，滴加碱溶液至pH值为6.4~6.8，然后经脱色、除菌过滤、冷冻干燥，即得所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂。本发明通过调节pH值、温度和时间等工艺参数，降低了β‑内酰胺环的水解反应，提高了成品的纯度；通过减少辅料种类，降低了药物副作用；通过调整冻干过程中的工艺参数，在保证成品饱满性和疏松状的同时，缩短了冻干时长，降低了生产成本。本发明的制备方法能够有效提高成品的纯度，降低生产成本。

技术领域

本发明涉及冻干粉针剂的制备，尤其涉及一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

头孢拉宗钠(Cefbuperazone sodium)是一种头霉素衍生物，其抗菌作用与头孢美唑近似，系广谱抗生素，特别是对大肠杆菌、克雷伯菌属、柠檬酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属和吲哚阳性变形杆菌有良好的抗菌力；对各种细菌产生的β-内酰胺酶极为稳定，对β-内酰胺酶产生菌也有强大的抗菌作用，但对假单胞菌无效。头孢拉宗钠与其它头孢菌素类药物作用机制相似，主要是通过抑制细菌细胞壁的合成而起到杀菌作用，用于治疗敏感菌所致的呼吸系统感染、尿路感染、肝胆感染、腹膜炎、妇产科感染、败血症、心内膜炎、前庭腺炎等适应症。

公告号为CN103191061B的中国发明专利公开了一种注射用头孢拉宗钠组合物粉针及其制备方法，是以头孢拉宗钠和苯甲酸钠为主要原料，通过异丙醇-水体系沉淀法直接沉淀制备粉针剂，其中使用苯甲酸钠来提高头孢拉宗钠的药物稳定性，但由于苯甲酸钠常用作口服制剂中的防腐剂，用于注射剂时存在一定的安全隐患；且该发明公开的制备方法中采用异丙醇-水体系对头孢拉宗钠进行沉淀，虽然后期进行了干燥，但制备的头孢拉宗钠粉针剂中还可能会存在残留溶剂-异丙醇，注射使用后会对人体产生一些不良影响；

公告号为CN102327240B的中国发明专利公开了一种注射用头孢拉宗钠药物组合物及其制备方法，是以头孢拉宗、碳酸氢钠、山梨酸钾、pH调节剂和注射用水制得注射用粉针剂，制备过程中使用了较多辅料，其中山梨酸钾在最新研究中发现会损害白血细胞，严重时还具有遗传毒性，即损害遗传信息，导致基因突变，甚至癌症；在制备过程中使用四氢呋喃/丙酮溶液结晶头孢拉宗，也可能导致所制粉针剂中存在残留溶剂，进而对人体产生危害；同时在制备粉针剂的过程中药液pH值控制在4.5～5.5，使用该药液制备的冻干粉针剂具有一定的刺激性；而在冻干过程中，需花费将近57h，冻干时间较长，生产成本较高。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂的制备方法，是取头孢拉宗钠溶于水中第一次脱色后，缓慢滴加稀酸调节pH值至2.3～3.1进行析晶，所得头孢拉宗再次加至注射用水中，缓慢滴加碱溶液至体系pH值为6.4～6.8，然后经第二次脱色、除菌过滤，所得药液再经预冻、升华干燥和解析干燥，即得所述注射用头孢拉宗钠冻干粉针剂；

其中，所述升华干燥包括依次进行的以下步骤：

以3～5℃/h升温至-31～-29℃经第一次升华干燥1～2h；

以3～5℃/h升温至-21～-19℃经第二次升华干燥2～3h；

以2～3℃/h升温至-11～-9℃经第三次升华干燥4～5h；

以2～3℃/h升温至-1～1℃经第四次升华干燥4～5h；

所述解析干燥包括依次进行的以下步骤：

以2～3℃/h升温至4～6℃经第一次解析干燥2～3h；

以2～3℃/h升温至9～11℃经第二次解析干燥2～3h；