[发明专利]一种可精准调控联用药物比率的共递送纳米药物及应用

说明书

本发明公开了一种可精准调控联用药物比率的共递送纳米药物，对具有协同比例要求的两种及以上的药物组合，分别合成含有药物的刺激响应性单体，再分别与聚乙二醇链转移剂进行聚合得到相应的刺激响应性两亲性聚合物前药；所述的聚合物前药以聚乙二醇单甲醚嵌段作为亲水端，以含有药物的聚合嵌段作为疏水端；所述的共递送纳米药物由两种及以上的聚合物前药按照特定的比例在水中自组装形成；所述的共递送纳米药物可在体内维持联合药物的特定比例范围。本发明不仅能够自由调控联合药物的载药比例，还能够维持联合药物在体内的比例，解决传统的小分子药物联合疗法由于药物的剂量比例和体内分布不可控等导致疗效不佳的问题。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种可精准调控联用药物比率的共递送纳米药物及应用。

背景技术

药物治疗是治疗恶性及转移性肿瘤的重要手段之一。与单一疗法相比，多靶点多模式联合治疗具有协同增效、降低剂量毒性、减少肿瘤耐药等优势。但是，传统的小分子药物联合疗法由于组合药物的剂量比例、作用时序、体内分布不可控等问题，难以实现理想的协同效果(Zhang R X,Wong H L,Xue H Y,et al.Nanomedicine of synergistic drugcombinations for cancer therapy-Strategies and perspectives[J].Journal ofControlled Release,2016,240(28):489-503)。

在过去二十几年中，纳米技术被广泛应用于多种疾病的治疗和诊断。用纳米载体输送的治疗剂称之为纳米药物。纳米药物递送具有多方面优势，例如，增溶疏水性药物，提高药物的吸收利用度，促进膜不渗透性药物的细胞摄取，控制治疗剂的释放行为，靶向递送等等(Kummar S,Chen H X,Wright J,et al.Utilizing targeted cancer therapeuticagents in combination:novel approaches and urgent requirements[J].Naturereviews Drug discovery,2010,9(11):843-56；Peer D,Karp J M,Hong S,etal.Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy[J].NatureNanotechnology,2007,2(12):751-60)。利用纳米载体递送具有不同理化性质、药代动力学行为的药物，调控药物在体内的空间和时间分布，有助于更好发挥药物的协同作用。

在联合治疗上，纳米药物在改善联合药物的输送效果上卓有成效。(CPX-351，柔红霉素和阿糖胞苷摩尔比为1：5的共递送脂质体)是第一个被批准用于抗肿瘤治疗的联合递送纳米药物，于2017年被美国食品药品监督管理局批准用于高危型急性髓系白血病(AML)成人患者的治疗。在一项AML的三期临床试验中，相比柔红霉素和阿糖胞苷7+3的标准疗法，显著延长了患者的总生存期(9.56v.s.5.95个月)(Lancet J E,Uy G L,Cortes J E,et al.CPX-351(cytarabine and daunorubicin)Liposome for InjectionVersus Conventional Cytarabine Plus Daunorubicin in Older Patients With NewlyDiagnosed Secondary Acute Myeloid Leukemia[J].Journal of Clinical Oncology,2018,36(26):2684-92)。制剂的最大特点在于，它能在体内输送中始终维持两药的配比1:5，在此配比下可以发挥两药的最大协同效果。可见纳米递送系统是一种能够有效控制联合药物在体内配比的良好载体。

目前的递送体系主要利用物理封装的形式载药，但这种载药方式难以精准控制药物的载药比例，以及控制药物在体内的比例和释放的速率。因此亟需要一种能够精准调控联合药物比例并实现体内按比例递送的纳米载体。