[发明专利]一种含噻吩结构的化合物及其在医药上的应用

说明书

本发明提供了一种式(I)结构的化合物及其药用盐以及其在用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途，其中所有变量如说明书所定义。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及一类含噻吩结构的化合物及其药用盐、其制备方法和用途以及包含所述化合物及其药用盐的药物组合物。

背景技术

血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物，出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。

凝血因子Ⅺ(FⅪ)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子Ⅺa(FⅪa)。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的临床资料，以及动物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FⅪ及FⅪa是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对FⅪ及FⅪa靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发FⅪa抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。

Ola等人于2015年1月28日发表在PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705上的题为“Creating Novel Activated Factor XI Inhibitorsthrough Fragment Based Lead Generation and Structure Aided Drug Design”的文章报道了一系列有活性的2-氧代-1，2-二氢喹啉类FⅪa抑制剂。然而，已知的FⅪa抑制剂还有很多缺陷如溶解度等理化性质不理想，不利于成药。因此，本领域亟需溶解性好，有利于吸收的新型FⅪa抑制剂的研究。

发明内容

本发明的一个目的是提供溶解性好，有利于吸收且对FⅪa具有抑制作用的含噻吩结构的化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的是提供本发明所述化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含本发明所述的式(Ⅰ)结构的化合物及其药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的还一个目的是提供本发明所述化合物及其药用盐的用途。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一方面，本发明提供一种式(I)结构的化合物及其药用盐:

其中：

R¹选自-CHR⁴R⁵、-(CH₂)_qCH(NH₂)CO₂H、-CH₂R⁸、

R²选自H、C_1-6烷基；

R³选自-OR¹¹、-OCH₂OC(O)OCH₂CH₃、-NHR¹²、