[发明专利]一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途

说明书

本发明公开了一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，该化合物以盐的形式存在，具有较好的稳定性，制备方法由N‑（2‑羟基乙基）烟酰胺与丙酸酐先经酯化反应再与HCl成盐制得杂质I，可以方便、快捷的获得收率高、纯度好的式I化合物；然后采用高效液相色谱（HPLC）、质谱（MS）、氢谱（1H NMR）对该化合物进行分析和结构鉴定。

技术领域

本发明涉及一种尼可地尔杂质化合物及其制备方法、检测方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

尼可地尔(Nicorandil)，又名烟浪丁、硝烟脂，属硝酸酯类化合物，结构式如下：

尼可地尔由日本中外制药公司开发，1984年在日本上市。尼可地尔为抗心绞痛药物，是首个用于临床的ATP敏感的钾离子通道开放剂，具有阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用，在扩张冠状血管时，并不影响血压、心率、心肌收缩力以及心肌耗氧量。同时，还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

但是，药物中存在的杂质会直接影响到药物的治疗效果并可能导致毒副作用的产生，近年来为加强药物的质量和用药安全性，国家食品药品监督管理局对原料药中的杂质控制越来越严格。一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。

欧洲药典第9版，尼可地尔质量研究部分对杂质II、杂质III、杂质IV和杂质V进行了控制，各杂质结构式如下：

专利CN109516950A公开了一种尼可地尔二聚体杂质(杂质VI)，专利CN109516951A公开了一种尼可地尔三聚体杂质(杂质VII)，杂质VI和杂质VII结构式如下：

目前尚未见尼克地尔中其他杂质(有关物质)的报道。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种尼克地尔中有关物质的制备工艺，并提供了该有关物质的制备方法和分析检测方法，可以用于尼克地尔原料的有关物质的检查，有利于提高尼克地尔的质量标准。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种尼可地尔杂质化合物，该化合物以盐的形式存在，结构式如下：

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

尼可地尔杂质化合物作为有关物质对照品在尼可地尔质量控制中的用途。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

尼可地尔杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将N-(2-羟基乙基)烟酰胺加入有机溶剂中，加入催化剂，然后加入丙酸或丙酸酐，室温反应2～6h；

(2)向反应完毕的步骤(1)中加入洗涤溶剂萃取分液，有机相减压浓缩得到油状物，油状物为2-(酰胺氨基)乙基丙酸酯；

(3)将油状物加入有机溶剂中，加HCl溶液，过滤，干燥，即得尼可地尔杂质I。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中催化剂为氨水、三乙胺、吡啶、氯化亚砜中的一种或多种，用量为N-(2-羟基乙基)烟酰胺质量的5～15倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤(1)中有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。