[发明专利]一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺

说明书

本发明公开了一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺包含：(1)将2‑X取代‑6‑甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应，生成3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺；(2)将3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中，发生霍夫曼降级反应，生成2‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑丙醛，将2‑(6‑甲氧基萘‑2‑)‑丙醛不经分离，直接加入亚氯酸盐，室温氧化得到消旋萘普生。本发明的工艺无需制备高度活泼的格利雅试剂，无需严苛的无水条件，转化率较高，产物纯化容易。

技术领域

本发明涉及一种合成消旋萘普生的工艺，具体涉及一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺。

背景技术

现有萘普生的合成工艺主要基于两种基本原料，一类是2-酰基-6-甲氧基萘(路线I或II)，另一类是2-溴代-6-甲氧基萘，主要有四条合成路线，具体如下：

(I)

(II)

(III)

(IV)

路线I或II基于2-酰基-6-甲氧基萘为原料，有一个比较重要的缺陷是2-酰基-6-甲氧基萘比较难于制备。在2-酰基-6-甲氧基萘合成中，萘甲醚的第一活性位点，是甲氧基的邻位，现有工艺需对该位置进行保护，酰化后再去保护，路线较长，造成2-酰基-6-甲氧基萘成本偏高。另一个重要缺陷是由于以2-酰基-6-甲氧基萘为原料制备萘普生的工艺涉及Dazen重排或酰基邻位卤化后再制备成缩酮再重排、水解，路线冗长，中间产物不容易结晶提纯。

路线III或IV基于2-溴代-6-甲氧基萘为原料，通过格利雅反应或偶联反应制备萘普生。路线III虽然收率较高，但是涉及到无水无氧的格利雅试剂的制备，工业上水汽的侵入容易造成生产质量不稳定，而且扩大化生产时，用到高度活泼的金属镁，对于安全生产不利。路线IV这一类偶联具有路线短，原料便宜的优点。但是，这类偶联的重要缺陷是转化率较低，影响收率的同时，未转化的原料2-溴代-6-甲氧基萘会干扰产物的纯化。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺无需制备高度活泼的格利雅试剂，无需严苛的无水条件，转化率较高，产物纯化容易。

为了达到上述目的，本发明提供了一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺的合成路线为：

(1)将2-X取代-6-甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应，生成3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺；

(2)将3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中，发生霍夫曼降级反应，生成2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛，将2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛不经分离，直接加入亚氯酸盐，室温氧化得到消旋萘普生。

其中，所述2-X取代-6-甲氧基萘的结构中，X选自卤素或类卤素，所述类卤素选自所述非质子性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二甲苯和四氢呋喃中任意一种或两种以上；所述巴豆酰胺的结构中，双键的构型为Z型或E型，或巴豆酰胺为二种构型的混合物；所述钯催化剂为PdL_nY_m，L选自芳基膦配体，n为0到4之间的整数；Y选自卤素负离子或羧酸根，m为0到4之间的整数；所述Heck偶联反应中的碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钾和乙酸钠中任意一种或两种以上；所述霍夫曼降级反应中的碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠。