[发明专利]五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了能够阻断PD‑1/PD‑L1信号通路的免疫检查点抑制剂五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途，该类化合物如下式Ⅰ所示，结构新颖，可口服给药，解决了单抗类免疫检查点抑制剂的治疗和耐药的缺陷，且作为小分子抑制剂制备简单，方便工业生产；可通过调控PD‑1/PD‑L1信号通路，以肿瘤免疫疗法来治疗多种相关肿瘤疾病，具有潜在的成药前景。

技术领域

本申请属于生物医药技术，具体涉及一种五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年历史，随着肿瘤学，免疫学以及分子生物学的综合发展和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。

免疫检查点抑制剂是目前比较火热的免疫治疗药物。肿瘤细胞通过上调免疫检查点受体的表达，抑制免疫细胞T细胞活性，完成肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂则是通过抑制免疫检查点通路，解除免疫细胞T细胞的抑制，激活机体对肿瘤细胞的免疫杀伤，实现肿瘤治疗的作用。目前，已发现的免疫检查点有CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)，PD-1(Programmed cell death 1)和TIM3(T cell membrane 3)等(见Drew M.Pardoll,Nature Review Cancer,2012,12,252)。

程序性死亡受体1(PD-1)是一类免疫球蛋白，属于CD28超家族。PD-1由288个氨基酸组成，拥有一个免疫球蛋白可变区域和细胞质区域。与CTLA-4及其他家族蛋白不同的是，PD-1是单分子结构，且人与鼠的PD-1蛋白存在大约60％的相同氨基酸序列，而CTLA-4仅为16％。PD-1作为一类免疫检查点抑制剂，在胸腺细胞有表达，并且激活的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞均可以上调PD-1的表达。多项关于PD-1缺陷小鼠的研究中显示，这些PD-1缺陷小鼠易患自身免疫疾病。PD-1有两类天然配体，PD-L1和PD-L2。当激活的T细胞上调PD-1的表达时，机体会通过产生PD-1的配体与PD-1结合从而抑制T细胞活性。然而肿瘤细胞也能通过表达PD-L1，从而抑制机体的抗肿瘤免疫活性(见Yasumasa Ishida,YasutoshiAgata,et al.The EMBO Journal,1992,11,3887)。因此，抑制PD-1/PD-L1信号通路，可修复机体抗肿瘤免疫活性，以PD-1/PD-L1信号通路为靶点的抑制剂研究也成为一项研究热点。

2014年，百时美施贵宝和默沙东分别上市了靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab用于黑色素瘤的治疗。随后罗氏和阿斯利康也上市各自的抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体药物atezolizumab和durvalumab。国内的恒瑞和百济神州的单克隆药物也进入了三期临床，预计于年内上市。目前已经上市的PD-1/PD-L1信号通路抑制剂均是单克隆抗体药物，然而单克隆抗体药物口服生物利用度较差，且生产较为昂贵困难。临床研究也显示，单克隆抗体药物由于自身较长的半衰期和难控制免疫应答，导致了多种机体免疫相关的不良反应。目前为止，市场上仍没有非抗体类的PD-1/PD-L1信号通路的小分子抑制剂。因此，研制具有良好抗肿瘤活性的新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有重大意义。

发明内容

发明目的：针对现有PD-1/PD-L1单抗药物生产昂贵、需注射给药及肿瘤治疗范围有限等缺陷，本申请提供了一种PD-1/PD-L1小分子抑制剂化合物及其制备方法与应用。

技术方案：本申请公开了一种如下式Ⅰ所示的五元杂环取代的联苯类化合物：

其中，环A和环B独立地为芳环或芳杂环；