[发明专利]靶向PCSK9的microRNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用有效

专利信息
申请号: 202110440757.2 申请日: 2017-12-29
公开(公告)号: CN113116918B 公开(公告)日: 2022-06-14
发明(设计)人: 任进;戚新明;陈静;张佩琢;侯蕾;范磊;苗茹;段春晓;董云霞;陶周腾 申请(专利权)人: 中国科学院上海药物研究所;苏州吉玛基因股份有限公司
主分类号: A61K31/7105 分类号: A61K31/7105;A61K45/06;A61P3/06;A61P9/10;A61P1/16
代理公司: 北京金信知识产权代理有限公司 11225 代理人: 徐琳;严彩霞
地址: 201203 上海*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 靶向 pcsk9 microrna 治疗 ldlc 相关 代谢 性疾病 中的 应用
【说明书】:

本发明提供了靶向PCSK9的microRNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用,具体涉及靶向PCSK9的microRNA或含有靶向PCSK9的microRNA的药物组合物在制备用于抑制PCSK9蛋白水平的药物中的用途。本发明还涉及用于治疗LDLC相关代谢性疾病的药物组合物,其包含:(a)治疗有效量的临床上用于治疗LDLC相关代谢性疾病的药物;和(b)治疗有效量的靶向PCSK9的microRNA或含有靶向PCSK9的microRNA的药物组合物。经验证,本发明的31种microRNA均可抑制肝细胞内及肝细胞培养液中的PCSK9蛋白水平,进而能降低LDLC的水平,从而治疗LDLC相关代谢性疾病。

本申请为发明名称为“靶向PCSK9的microRNA在治疗LDLC相关代谢性疾病中的应用”的发明专利申请的分案申请,母案的申请号为“201711483222.3”,母案的申请日为2017年12月29日。

技术领域

本发明属于生物医药领域,具体涉及对PCSK9具有抑制作用的31种 microRNA或含有其的药物组合物在制备用于治疗LDLC相关代谢性疾病的药物中的用途。

背景技术

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type9, PCSK9)属于前蛋白转化酶家族,在肝、肾、脑、肠道等组织中都有表达(Proc Natl AcadSci USA 2003;100:928–33)。据报道,PCSK9在其主要分布的组织,也就是肝脏中起到调控胆固醇代谢的作用。它被肝细胞分泌到血浆中,与低密度脂蛋白受体(Low-densitylipoprotein(LDL)receptor,LDLR)胞外段结合,并随其一起内化至肝实质细胞内,促进LDLR在溶酶体内的降解,抑制LDLR 再次回到细胞膜上发挥结合胞外的低密度脂蛋白胆固醇(LDL cholesterol, LDLC)的作用,从而升高血浆内的LDLC的水平(Expert Opin TherPat. 2010;20(11):1547-71)。因此PCSK9可影响机体内LDLC的水平,对其蛋白水平或活性的调控可直接干预体内LDLC的含量。

高胆固醇血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病等脂代谢紊乱的代谢性疾病,其主要的一个病理特征就是LDLC的异常升高。大量的临床数据表明,LDLC还是导致动脉粥样硬化和冠心病的独立风险因素,降低LDLC的水平可延缓动脉粥样硬化的进程,降低冠心病的发病风险(N Engl J Med 2006;354(12):1264-72)。由于LDLC的清除主要是依赖于肝细胞膜上LDLR,所以作为直接调控LDLR降解的PCSK9逐渐引起科研人员的关注,并成为治疗血脂异常等代谢性疾病的新型治疗靶点。目前靶向PCSK9已上市的药物是两种抗体药物:Evolocumab和Alirocumab,此外还有处于不同研发阶段的反义寡核苷酸类药物、小分子药物和疫苗等(J Clin Lipidol. 2016;10(5):1073-80)。

microRNA是一类长约22nt,在机体内发挥着调节基因转录和翻译的内源性非编码单链RNA分子。这类小RNA分子不仅可以通过与靶基因mRNA 配对来诱导蛋白编码基因的转录后抑制,还可以以直接或间接的方式对基因的转录水平发挥激活或抑制作用,从而参与调控细胞的多种生理过程,包括增殖、分化、凋亡和代谢(Cell.2004;116(2):281-97)。microRNA作为蛋白转录和翻译的调控因子,在药物开发中有其独特优势:1)种属保守性极高,可减少动物种属差异对新药研发的影响;2)其靶点为核酸,具有序列依赖性,因此靶向性良好;3)是人体本身存在的内源分子,对正常细胞和组织的影响较小,其毒副作用较易把握和预测。因此,基于microRNA的小核酸药物开发是药物研发的研究热点之一。

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