[发明专利]一种母核为3-苯基-1，2，4-噁二唑的化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种母核为3‑苯基‑1,2,4‑噁二唑的化合物及其制备方法和应用。本发明提供的母核为3‑苯基‑1,2,4‑噁二唑的化合物制备方法简单且结构新颖。其特异性抑制NLRP3炎性小体的激活从而减少IL‑1β的成熟及分泌,进而减轻炎性损伤并改善炎症微环境。因此其具有显著的抗炎活性,同时对THP‑1细胞无明显毒性。本发明化合物可制备成抗炎药物并用于炎症相关疾病的治疗，包括糖尿病，动脉粥样硬化，风湿性关节炎，类风湿性关节炎，慢性阻滞性肺部疾病，痛风，慢性肾脏疾病，神经退行性疾病，冷吡啉相关周期性综合征，非酒精性脂眆肝病，炎性肠道疾病等。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种母核为3-苯基-1，2，4-噁二唑的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

炎性小体是一种高分子量复合物，其介导效应蛋白胱天蛋白酶的激活，是固有免疫的一部分。不同的模式识别受体(patternrecognitionreceptor，PRR)识别病原体相关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns，DAMP)，从而形成多种不同的炎性小体。迄今为止，已经有多个PRR被提出可以形成炎性小体，其中包括核苷酸结合寡聚域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)样受体。而在由NOD样受体形成的炎性小体中，包含吡啶结构域3的NOD样受体(NOD like receptor containing pyrin domain 3，NLRP3)炎性小体的特征最为典型，研究也最为成熟与广泛。

NLRP3炎性小体是控制两个促炎性细胞因子：白介素(interleukin，IL)-1家族的IL-1β和IL-18成熟与分泌的关键信号传导节点。NLRP3的激活会募集凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitmentdomain，ASC)和procaspase-1进行组装。NLRP3炎性小体组装后，可以将无活性的procaspase-1水解成有活性的caspase-1。随后，caspase-1将细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18转化为成熟且具有生物活性的IL-1β和IL-18，并诱导促炎性细胞死亡，称为细胞焦亡。NLRP3蛋白主要由三部分组成：N端的热蛋白结构域(pyrindomain，PYD)，中央核苷酸结合结构域(nucleosidetriphosphatasedomain，NACHT)和C端的亮氨酸富集区(leucine-richrepeat，LRR)。通常，NLRP3的激活分两个步骤进行。第一步(启动)是由Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)识别许多PAMP和DAMP启动的，从而激活介导核转录因子NF-κB介导的信号传导。它上调了炎性小体相关成分的转录，如非活性NLRP3，pro-IL-1β和pro-IL-18。此外，第二步(激活)是NLRP3的寡聚化以及NLRP3，ASC和procaspase-1的募集组装。它主要由ATP，造孔毒素，病毒RNA和颗粒物等触发。

值得注意的是，异常的NLRP3炎性小体活化可能引起神经系统性疾病，代谢性疾病，炎性疾病及自身免疫性疾病的大量病理变化。研究表明，异常NLRP3炎性小体激活与2型糖尿病，肥胖引起的哮喘，胰岛素抵抗，黄斑变性，动脉粥样硬化，风湿性关节炎，类风湿性关节炎，慢性阻滞性肺部疾病，痛风，慢性肾脏疾病，冷吡啉相关周期性综合征，非酒精性脂眆肝病，炎性肠道疾病，阿尔茨海默氏病及帕金森症等疾病有密切关系。因此，NLRP3炎性小体可以作为治疗上述疾病的重要靶点。