[发明专利]一种连续流合成盐酸苄丝肼的方法有效

专利信息
申请号: 202110445832.4 申请日: 2021-04-25
公开(公告)号: CN113135838B 公开(公告)日: 2022-03-15
发明(设计)人: 王海波;陈日星;刘鸽;白瑞;刘学森;赵海峰 申请(专利权)人: 济南同路医药科技发展有限公司
主分类号: C07C243/34 分类号: C07C243/34;C07C241/04
代理公司: 济南市易拓知识产权代理事务所(普通合伙) 37325 代理人: 江莉莉
地址: 250101 山东省济南市高*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 连续流 合成 盐酸 苄丝肼 方法
【说明书】:

本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种连续流合成盐酸苄丝肼的制备方法。该方法包括以下的步骤:S1:将起始物料酰肼盐酸盐的乙醇溶液输送至热交换器,再进入反应器中,将三羟基苯甲醛的乙醇溶液也输送至反应器,反应得到盐酸苄丝腙的乙醇悬浊液;S2:盐酸苄丝腙的乙醇悬浊液进入另一反应器中,同时向该反应器中通入氢气;S3:连续收集反应液后有机相减压浓缩,回收乙醇,得到粗品。通过本发明的连续流反应方法合成的盐酸苄丝肼,收率最高能达到88%左右,纯度最高能达到99.7%左右,减少了过度反应产生的杂质B,杂质B的含量仅为0.23%,远远低于药典要求的0.5%。此外,本发明的方法操作简单、易于工业化生产,同时占地面积小、运营成本低。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种连续流合成盐酸苄丝肼的方法。

背景技术

帕金森病是一种中枢神经系统常见的慢性病,全球抗帕金森病治疗市场已达到100亿美元规模,普拉克索、左旋多巴苄丝肼是临床用药中的主力品种。据2016年的医药经济报,临床上使用较多的左旋多巴类药物是多巴丝肼和复方左旋多巴卡比多巴。巴丝肼片是左旋多巴与苄丝肼按4:1制成的复方制剂,是医保目录乙类品种。盐酸苄丝肼原料药目前市场销售厂家较少,因此急需开发一种适合工业化生产的制备方法。

目前对盐酸苄丝肼原料药的合成,以下的专利文献进行过报道:

CN103951587A/CN104788338A/US3178476A/WO2015197909A1专利报道了盐酸苄丝肼合成制备方法,上述的制备方法存在如下的技术缺陷:或采用传统的间歇反应,需要多步分离,不利于提高产能;或在合成中间体过程中不可避免产生的过度反应杂质B。

盐酸苄丝肼合成路线:

为尽快分离产品,减少过度反应产生的杂质B,加快反应速率,提高质量和产量,减少占地面积节省运营成本,需要发明一种工艺简单,操作安全、成本低,收率高、杂质B含量低的易于实现工业化生产的盐酸苄丝肼制备方法。

发明内容

为了解决上述的技术问题,本发明提供了一种能有效减少背景技术中所提及的杂质B、加快反应速率,提高质量和产量的连续流合成盐酸苄丝肼的方法。

本发明所提供的连续流合成盐酸苄丝肼的方法,包括以下的步骤:

S1:将起始物料酰肼盐酸盐的乙醇溶液输送至热交换器,然后流入到第一反应器中,再将三羟基苯甲醛的乙醇溶液输送至第一反应器,反应,获得盐酸苄丝腙的乙醇溶液;

S2:将S1中的盐酸苄丝腙的乙醇溶液输送至第二反应器中,同时向第二反应器中通入氢气,继续反应;

S3:连续收集S2中的反应液,然后将有机相减压浓缩,回收乙醇,得到粗品盐酸苄丝肼。

还包括S4:采用甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种重结晶S3中的粗品得到盐酸苄丝肼。

优选的,S1中,起始物料酰肼盐酸盐的乙醇溶液的浓度为1~5mol/L,进入热交换器后停留时间为0.1~5s;

三羟基苯甲醛的乙醇溶液的浓度为1~5mol/L;三羟基苯甲醛的乙醇溶液的流速与起始物料酰肼盐酸盐的乙醇溶液进入第一反应器的流速相同;均为1~100ml/min;

S1中,起始物料酰肼盐酸盐的乙醇溶液的浓度为2mol/L,进入热交换器后停留时间为0.5s;

三羟基苯甲醛的乙醇溶液的浓度为2mol/L。

S2中,盐酸苄丝腙的乙醇溶液输送至第二反应器后停留的时间为5~60s。

S2中,向第二反应器中通入氢气使内部压力保持在0.1~2Mpa。

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