[发明专利]免疫细胞联合抗体在治疗癌症中的用途

说明书

本发明涉及免疫细胞联合抗体在治疗癌症中的用途。本发明证实了特定多肽可以有效提高NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力。将多肽用于NK细胞体外培养，获得杀伤力更强的NK细胞，将所述培养后的NK细胞与PD‑L1抗体和紫杉醇一起，能够有效的用于肝癌的治疗，具有较好的应用价值和应用价值。

技术领域

本发明涉及生物领域，更具体的涉及免疫细胞联合抗体在治疗癌症中的用途。

背景技术

近年来，肿瘤的免疫治疗因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注。目前，主要的免疫细胞治疗包括T细胞治疗和NK细胞的治疗。

T细胞是认为能够特异性杀伤肿瘤细胞的细胞。DC将抗原提呈给T细胞，诱导T细胞活化和增殖，包括CD4辅助性T细胞和CD8杀伤性T细胞。肿瘤抗原特异性T细胞一直是肿瘤治疗的重要目标。目前来看，正在进行的针对T细胞的肿瘤免疫治疗，可以分为两大类，一类是T细胞过继疗法，主要包括从患者TIL中扩增肿瘤特异性T细胞进行回输；另一类是通过基因修饰的方法，在正常T细胞表面表达能够识别肿瘤抗原的受体，包括T细胞受体(TCR)基因修饰T细胞和嵌合抗原受体(CAR)修饰T细胞(CAR-T)。

NK细胞因其不需预先致敏就可以杀死病毒感染的细胞或者肿瘤细胞而得名。除此之外，NK细胞还可以产生多种细胞因子调节免疫应答，因此，NK细胞是固有免疫系统中非常重要的一群细胞。NK细胞的功能执行主要通过两大类细胞表面受体，包括杀伤细胞活化受体(KAR)和杀伤细胞抑制受体(KIR)进行调控。正常情况下，KIR与MHCI类分子结合，产生抑制性信号，尽管自身细胞上多糖类抗原与KAR结合产生活化性信号，但由于抑制性占主导地位，从而保证了自身细胞不被NK杀伤。但是，当细胞表面MHCI类分子的表达降低或者缺失，抑制性信号功能减弱，NK则被活化，杀伤相应的细胞。活化后的NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒，或者表达Fas和TRAIL诱导靶细胞发生凋亡。

在对NK细胞的分子特征和功能调控深入研究的基础上，开发以NK细胞为基础的免疫治疗可能引发肿瘤免疫治疗的新的突破。虽然早期的IL-2活化的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)治疗肿瘤效应不佳，但NK细胞的抗肿瘤效应在2002年获得确认。接受同种异体骨髓回输的急性粒细胞白血病患者，由于KIR和HLA-C不匹配，复发率明显降低，表明供体来源的NK细胞介导了针对AML的同种异体抗原的反应而没有导致移植物抗宿主反应。根据这一策略，向AML患者过继回输体外活化的同种异体KIR不匹配NK细胞，或者向恶性神经胶质瘤患者回输体外活化自体NK细胞获得了一定的治疗效果。但目前看来，过继回输NK细胞若想获得更好的疗效，还需要解决NK细胞抑制性受体的效应并清除Treg等一系列问题。为了解决NK细胞抑制性受体的效应，研究者们进行了深入的研究。体外实验表明，使用IPH2102单抗阻断KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3，可以增加NK细胞的抗肿瘤活性。近期的研究表明，某些情况下，活化的NK细胞也表达PD-1和CTLA4。一项研究表明，在MM患者体内，NK细胞表达PD-1，而且，应用PD-1单抗可以恢复NK细胞的抗肿瘤效应；此外，应用PD-L1的IgG1单抗还可能激发NK细胞的ADCC效应。由于近期靶向PD-1和PD-L1的多个抗体获得批准，因此，进一步深入研究PD-L1单抗和NK细胞对肿瘤的治疗功能具有重要的意义。

肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的70％～80％，世界范围内是第6位常见的癌症，术后的复发以及转移引起的死亡排名第3。肝癌发生时，细胞外基质微环境的改变、HSC分泌的TGF-β等可以抑制NK细胞活性及功能，进而使其对肝细胞的监视功能减弱。由于HCC发病率高，死亡率高，治疗及预后差，亟需新的治疗方法来解决这些难题，近年来肝癌的免疫治疗(如阻断激活T细胞上的免疫抑制受体PD-1/PD-L1等)成为研究的热点。但是目前，针对PD-L1抗体种类还不够丰富，将其与NK细胞一起用于肝癌的治疗研究也不多。

发明内容

本发明克服现有技术的缺陷，提供多肽体外培养NK细胞提高其杀伤力的用途。

本发明目的通过下面的技术方案实现：