[发明专利]一种多层复合栓塞微球

权利要求书

1.一种多层复合栓塞微球，其特征在于，其由多层微球组成，所述多层复合栓塞微球由内到外依次为：PLGA核壳载药微球、包裹PLGA核壳载药微球的改性海藻酸钠微球、包裹改性海藻酸钠层的羧甲基壳聚糖微球、包在羧甲基壳聚糖微球外的海藻酸钠层组成；其中，所述改性海藻酸钠为磺酸化的海藻酸钠。

2.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，所述的多层微球粒径为50-100μm、100-300μm或300-500μm。

3.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，海藻酸钠粘度为15-300mpa·s，磺化度为20-60％，羧甲基壳聚糖粘度10-30mpa·s，PLGA粘度0.05-0.55dL/g，乙交酯含量为45-55％。

4.根据权利要求1所述的多层复合栓塞微球，其特征在于，所述栓塞微球所负载的药物选自：吉非替尼，厄洛替尼和拉帕替尼、阿法替尼、达可替尼、凡德他尼、来那替尼、奥希替尼和PF-06747775(Mavelertinib)、表柔比星、雷替曲塞、吉西他宾、紫杉醇、博来霉素、奥沙利铂、阿霉素、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、顺铂、卡铂、草酸铂中的一种或多种。

5.一种权利要求1-4中任意一项所述的多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为电喷雾法、静电液滴法、微流控法、乳化法中的一种。

6.一种权利要求1-4中任意一项所述的多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于，其包含PLGA载药微球的制备：

1)配制质量体积分数为1％～5％的PLGA的四氢呋喃或二氯甲烷溶液100ml；

2)将药物加入相应有机溶剂中搅拌均匀，配制溶液；

3)将PLGA溶液置于静电液滴设备同轴外套管的进样装置中，将药物溶液置于静电液滴设备同轴内套管的进样装置中，电压为6～30kv，同轴套管内喷头的内径为0.06mm、外喷头内径0.2mm，调节进样速度为0.2～8mL/h，环形电圈置于喷头下方2cm处，将装有乙醇-水的接收器置于喷头正下方10cm处收集微球，并用水冲洗微球3-5遍，其中乙醇-水的比例为9:1。

7.根据权利要求6所述的多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于：还包括海藻酸钠的磺化：将海藻酸钠分散于二氯甲烷溶剂中，在冰浴下搅拌分散10～15min，取氯磺酸分散于二氯甲烷中，将二者混合均匀，在保持搅拌的情况下，用恒压滴液漏斗将氯磺酸的稀释液缓缓滴入烧瓶中，滴加完毕后，将烧瓶置于5-10℃温度的水浴中，恒温搅拌；反应结束后，减压过滤，回收溶剂，得到粗产品；将粗产品加入溶解，用氢氧化钠溶液调节至中性，将产品溶液，透析18-30h，然后用无水乙醇析出沉淀，将沉淀低温干燥得到精制品，即磺酸化海藻酸钠。

8.根据权利要求7所述的多层复合栓塞微球的制备方法，其特征在于，海藻酸钠磺化改性所用磺化剂为亚硫酸盐、氯磺酸、浓硫酸中的一种或多种。