[发明专利]一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法

说明书

本发明公开了一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法，属于医药化工领域，采取连续反应方法，将青霉素溶液和过氧乙酸或其他氧化剂以一定比例同时流经混合器或微反应器中，在较高温度和较短时间内完成反应即得青霉素亚砜反应液，可用于以青霉素发酵液、滤液、BA、RB、青霉素工业盐等为起始原料制备青霉素亚砜工艺的氧化过程，解决了批反应传质、传热效率低影响反应温度、反应时间的问题，进而解决反应液质量差和反应收率低的问题，青霉素亚砜收率高。

技术领域

本发明涉及一种青霉素亚砜的工业化生产方法，具体涉及一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法，属于医药化工领域。

背景技术

青霉素亚砜(Penicillin Sulfoxide)，化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸-4-氧化物，分子式为C₁₆H₁₈O₅N₂S，分子量为350.2，其化学结构式如下：

青霉素亚砜是生产头孢菌素药物的重要原料，是青霉素五元环结构向头孢菌素六元环结构扩环步骤的关键中间体，青霉素亚砜经扩环重排反应可合成各种头孢烷酸，如7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸)、GCLE(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、GCLH(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯基甲酯)。

青霉素亚砜可以通过青霉素氧化制备得到，人们对氧化剂的选择和反应条件的优化进行了大量的研究，常用的方法为：在反应容器中，把青霉素溶解在水或其他溶剂中配成一定浓度的溶液，在0-5℃搅拌条件下，再加入一定量的过氧乙酸或其他氧化剂反应一定时间得到青霉素亚砜反应液，或在0-5℃搅拌条件下，往一定量的过氧乙酸或其他氧化剂中加入溶解在水或其他溶剂中配成的一定浓度的青霉素溶液，反应一定时间得到青霉素亚砜反应液。

但现有技术中青霉素氧化制备青霉素亚砜的方法存在以下缺陷：

(1)氧化反应放热量大。

(2)反应容器中进行的批反应，传质、传热效率低，反应时间长(60分钟以上)。

(3)青霉素在高温、低pH条件下易破坏，批反应中局部高温、过酸的冲击和时间的累积影响，需要控制较低的反应温度(0-5℃)，尽管如此，青霉素亚砜反应液质量差，青霉素亚砜收率低(约96％)。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法，采取连续反应方法，解决批反应传质、传热效率低影响反应温度、反应时间的问题，进而解决反应液质量差和反应收率低的问题。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种连续氧化青霉素制备青霉素亚砜的工业化生产方法，其步骤包括：将起始原料和氧化剂混合加入至反应容器中，在10-20℃，优选10-15℃的条件下反应5-30min，优选5-10min即得青霉素亚砜。

进一步，起始原料为青霉素发酵液、青霉素滤液、青霉素丁酯提取液、青霉素盐水溶液、青霉素工业盐水溶液中的任一种或几种；

氧化剂为过氧乙酸、过氧化氢中的任一种。

进一步，起始原料和氧化剂加入量的摩尔比为1.0-2.0:1。

进一步，反应容器为混合器或微反应器；