[发明专利]CRMP2及抗CRMP2抗体的应用

说明书

本发明公开了CRMP2及抗CRMP2抗体的应用，具体为CRMP2和/或抗CRMP2抗体作为神经系统自身免疫性疾病标志物的应用，以及检测抗CRMP2抗体的试剂在制备神经系统自身免疫性疾病的检测、诊断、治疗或预后评估试剂中的应用。本发明通过研究发现CRMP2是一个新的脑炎/脑脊髓炎相关的自身抗体靶向分子标志物。CRMP2则可用于该疾病的明确诊断和为免疫治疗方案提供依据，并可通过检测该自身抗体的滴度变化监测治疗效果及判断预后及复发。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及CRMP2及抗CRMP2抗体的应用。

背景技术

神经系统自身免疫性疾病是自身免疫分子、免疫细胞识别了神经系统组织细胞自身成分(自身抗原)导致炎症等损伤所引起的一类疾病，可发生在中枢神经系统、周围神经系统及神经-肌肉接头处，包括：自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)、中枢性脱髓鞘疾病、自身免疫性周围神经病等。其中，AE最常见，临床表现为急性或者亚急性起病(3个月)，具备一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征：1)边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常；2)脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现；3)基底节和(或者)间脑/下丘脑受累的临床表现；4)精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。主要累及青中年人群，致死率及致残率高。

目前已发现的神经元自身抗原有近20种。1985年开始发现的自身抗原主要针对神经元胞内抗体，例如抗Hu(ANNA-1)、Yo(PCA-1)、Rui(ANNA2)、PNMA2(Paraneoplasticantigen Ma2，副肿瘤抗原Ma2)等。2019年新发现精原细胞瘤相关的副肿瘤抗原Kelch-likeProtein 11。这类抗原主要是通过细胞免疫介导神经元不可逆损伤，这类AE患者常伴有肿瘤，又称为肿瘤相关AE，或称副肿瘤综合征。2007年美国宾夕法尼亚州Dalmau实验室在畸胎瘤患者的血清和脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)样品中首次发现第一个针对神经元表面受体AE自身抗体，即抗NMDAR(N-methyl-D-aspartate receptor，N-甲基-D-天冬氨酸受体)抗体，其病理机制是自身抗体通过结合NMDAR受体介导体液免疫反应，引起突触的NMDAR受体减少，从而引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好。近年来，越来越多的针对神经元细胞表面蛋白和突触蛋白的自身抗体介导的体液免疫导致一类全新的AE被鉴定，这类AE确诊后进行早期免疫治疗效果良好。这类AE对应的自身抗原(或蛋白)包括：(1)神经递质受体AMPAR(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acidreceptor)、mGluR5(Metabotropic glutamate receptor 5)、GABA_AR/GABA_BR(Gamma-Aminobutyric Acid A/B receptor)、GlyR1(甘氨酸受体)、D2R(多巴胺-2受体)；(2)跨膜蛋白CASPR2(Contactin-associated protein-like 2)、DNER(Delta/Notch Like EGFRepeat Containing)、DDP6/DPPX(Dipeptidyl Peptidase Like 6)、DCC(Netrin1Receptor DCC)、IgLON5(IgLON Family Member 5)、Neurexin-3α；(3)分泌蛋白LGI1(Leucine Rich Glioma Inactivated 1)；(4)以及细胞内蛋白GAD65(Glutamic AcidDecarboxylase 65)。与传统的副肿瘤综合征不同的是，AE可伴有或不伴有肿瘤的发生。已知肿瘤和病毒感染是激发因素之一。