[发明专利]一种奥扎莫德中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥扎莫德中间体的制备方法，其包括4‑氰基茚肟的合成、N‑(4‑氰基‑3H‑茚‑1‑基)‑乙酰胺的合成、N‑(4‑氰基茚满‑1‑基)‑乙酰胺的合成、(S)‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的合成四个步骤，其具有原料易得且价格便宜、反应条件温和、无危险中间体和不稳定中间体生成、手性选择性好的优点。

技术领域

本发明涉及药品生产技术领域，特别是涉及一种奥扎莫德中间体的制备方法。

背景技术

奥扎莫德，英文名为Ozanimod，化学名为5-[3-[(1S)-2,3-二氢-1-[(2-羟乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈。奥扎莫德是美国Scripps研究所和美国Celgene公司联合开发的一种治疗多发性硬化症(MS)及溃疡性结肠炎的磷酸鞘氨醇1受体激动剂，主要用于多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病的治疗。由于多发性硬化症和溃疡性结肠炎不但病程长、发病率高，而且需要长年用药。可见，奥扎莫德市场容量巨大，前景可观。

该药物的结构如式所示：

(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈是合成奥扎莫德的关键中间体。

目前国内外对(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成工艺如下：

专利WO2016164180中关于(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成路线：第一步，4-溴茚酮在四乙氧基钛催化下，与手性亚砜结合，不经过分离纯化。第二步，在-78℃硼氢化钠下，生产手性的胺，最后盐酸掉除保护。该路线反应温度非常低，不利于工业化生产，提高温度会导致手性选择性降低。

专利CN110256288：第一步，以4-氰基-1-茚酮为起始原料，于-20～0℃下与(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷作用，加甲醇淬灭后旋干得到固体(R)-1-羟基 -2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。第二步，上步产物(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈与DPPA(叠氮磷酸二苯酯)和DBU(1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯)室温作用，得到反应液(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。第三步，上述反应液 (S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈与PPh3(三苯基膦)室温作用，经盐酸调pH 后，用乙酸乙酯萃取，水洗后，加入盐酸乙酸乙酯溶液成盐，得到目标产物。该路线虽然避免了超低温反应，但原辅料危险性较高，不易运输和储存。反应过程中产生叠氮化物中间体，更不利于工业化生产。

目前对于奥扎莫德的制备中，存在着需要依靠中间产物的手性和使用危险原料的缺点，目前对于奥扎莫德的制备需要一种安全、不依赖手性物质产量高的制备方法。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：

图1为本发明实施例1、2、3、4中制得的4-氰基茚肟的核磁谱图；

图2为本发明实施例1、2、3、4中制得的4-氰基茚肟的核磁谱图；

图3为本发明实施例6、7、8、9中制得的N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰 胺的核磁谱图；

图4为本发明实施例6、7、8、9中制得的N-(4-氰基-3H-茚-1-基)-乙酰 胺的核磁谱图；

图5为本发明实施例11、12、13、14、15、16中制得的N-(4-氰基茚满-1- 基)-乙酰胺的质谱图；