[发明专利]雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用

说明书

雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域；对本发明中雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物进行体外抗增值活性测试，测试细胞为A549、MCF7、HT29、H4、U251、A172、LN229、U87，活性结果显示所合成的化合物均具有显著的抗肿瘤活性，部分化后的抗肿瘤活性明显优于雷公藤红素。本发明的雷公藤红素‑1,2,3‑三氮唑衍生物具有显著的抗胶质瘤活性，具有潜在的研究价值和应用前景，应用于肿瘤疾病的治疗中，所述肿瘤疾病包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是世界严重的公共卫生问题，根据2017年世界卫生组织公布数据，全球每年约有880万人死于癌症。自2010年起，癌症就已经成为中国的第一大致死原因，癌症的治疗是人类面临的巨大挑战。

天然产物来源广泛、结构多样、可以提供多种具有抗癌作用的活性成分，是目前药物来源的宝库。目前，已经有多种天然活性成分被证实具有抗肿瘤活性，已有一些天然产物或半合成天然产物成为上市的抗肿瘤药物，因此开发活性优异的天然产物成为癌症治疗的较优选择。

目前，化学治疗依然是治疗癌症的主要手段，天然产物是抗癌药物发现的主要来源之一。雷公藤红素(celastrol，tripterine)是从雷公藤根部中分离得到的具有醌甲基结构的五环三萜化合物，其拥有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌、神经保护、抗病毒、抗肥胖、抗艾尔兹海默症等活性。雷公藤红素具有特殊的醌甲基结构，其A环的C2和B环的C6对亲核加成具有高度的敏感性。雷公藤红素可以和蛋白质半胱氨酸的巯基发生迈克尔加成形成迈克尔加成复合物，这可能是雷公藤红素产生活性以及毒副作用的主要机制。

本发明设计并合成了一系列以雷公藤红素为起始原料的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，经过细胞水平活性评价，所合成化合物均具有较好的抗肿瘤增值活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤方面的应用。

本发明的技术方案如下：

一种雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，具有通式I或II所示结构：

其中R₁为1-12个碳原子的取代或未取代的直链或支链烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、芳杂环，所含杂原子为N、S或O；所述的取代基为H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、OCH₃、COOH或COOCH，或含1-12个碳的直链、支链、环烷烃、烯烃、炔烃、苯基、苄基、萘基、五元或六元芳杂环，所含杂原子为N、S或O；

R₂为1-6个碳原子的直链、支链或环烷烃。

优选地，R₁为甲基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙甲基、环己基甲基、乙醇基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对叔丁基苄基或噻唑甲基。

优选的，所述的雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物，为以下化合物FY-301～FY-346中的任一个。

本发明还提供通式I和II所述雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，包括如下内容：

路线一：制备通式I所示雷公藤红素-1,2,3-三氮唑衍生物