[发明专利]人血白蛋白在制备放射性碘标金丝桃素药物制剂中的应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，涉及首次将人血白蛋白应用于制备“放射性碘标金丝桃素”的药物制剂；由于白蛋白是众多药物入血后的主要载体、可显著提高金丝桃素溶解率；也是人血内固有成分，用它进行金丝桃素的助溶、不像其他外加的药物载体或辅料一样还需符合药典的要求和药监局批准；而且在本专利标记条件下、增溶了的金丝桃素可被碘高效标记、而人血白蛋白本身尚未被标记，标记后产物无需再进行纯化、也不会改变原有的碘标金丝桃素的靶向性和体内代谢模式；因此人血白蛋白可作为DMSO、环糊精等的替代物，应用于放射性碘标金丝桃素制剂；本发明制备碘标金丝桃素制剂的方法，工艺简单，成本低廉，制备效率高，适用于产业化操作。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及人血白蛋白在制备放射性碘标金丝桃素药物制剂中的应用。

背景技术

金丝桃素(Hypericin，简写为Hyp)是一种来自贯叶连翘的提取物，有抗炎、抗病毒、抗AIDS的功效，甚至有报导说其还能抗癌。近二三十年前，Hyp优越的“坏死靶向性”被比利时华人科学家Yicheng Ni教授发现，然后也的确开辟了其在恶性实体瘤诊疗领域的独到应用，但并非是直接治疗肿瘤，而是与其他药物联合：在其他药物(例如康普瑞汀磷酸二钠)消灭了大部分癌细胞并造成大量的肿瘤坏死灶后，Hyp在自身标记上放射性¹³¹I(即形成¹³¹I-Hyp)、依据其特有的坏死靶向性，将¹³¹I携带至坏死肿瘤灶上、利用¹³¹I的高能β射线杀灭近距离的、残余的活瘤细胞，而对更远距离的正常组织细胞没有危害，充分做到的癌症治疗的靶向性。同时¹³¹I-Hyp释放低能量γ射线，可用于核医学影像肿瘤定位诊断和疗效评价。

Hyp难溶与水，因此不容易制备成溶液注射、而是常溶于油脂制备成口服制剂。然而如想注入机体的是¹³¹I-Hyp而非Hyp，则必不能经口服(肠道的碱性环境会引起脱标，¹³¹I会与Hyp分离，导致¹³¹I不会在聚集在坏死肿瘤部位、失去靶向治疗特性)，因此静脉注射又唯一的、最好的选择。临床前研究中，一开始是采用万能溶剂DMSO对Hyp进行溶解、标记¹³¹I、然后稀释、制备成溶液后经静脉注射的。然而，DMSO具有极易渗透皮肤的特殊性质，可引起使用者出现恶心、呕吐、皮疹等不良反应；并且，DMSO存在一定毒性作用，与蛋白质疏水基团发生作用，导致蛋白质变性，具有血管毒性、溶血和肝肾毒性等。因此，DMSO并不在药典许可的注射用药之列，不是一个最为理想的金丝桃素类的溶解剂。中国专利CN201310111593.4采用胆酸盐增溶放射性碘标金丝桃类药物，但是胆酸盐作为辅料药物进行静脉注射暂时没有获得相关辅料批件。中国专利CN107308455B采用环糊精作为制备¹³¹I-Hyp的溶剂、且羟丙基-β-环糊精是药典批准的静脉注射用辅料，但所需环糊精剂量较大、毕竟是非体内成分的外来物，使用时也需慎重；在一些非学术期刊的讨论版上，也有人对羟丙基-β-环糊精用于静脉注射的安全性持否定态度。因此还有必要进一步改进Hyp的溶剂。

过去我们仅通过研究经验了解到：¹³¹I-Hyp静脉入血后应该是与血浆蛋白结合运载。是以当¹³¹I-Hyp注射过快时、会因浓度过大、不溶于血液而发生自聚现象，沉积在肝脾肺等单核巨噬系统，因此过去给药(¹³¹I-Hyp)时总是尽可能缓慢注射，增加其与血浆蛋白结合的几率。最近，我们经研究确定，无论哪种溶剂、其(Hyp/¹³¹I-Hyp)静脉入血后都是结合在白蛋白上的，因此提出设想：为何又一定要通过缓慢注射，而不能让其在体外就与白蛋白充分结合呢？