[发明专利]一种AGC1抑制剂在制备治疗慢性心力衰竭药物中的应用

说明书

本发明涉及一种AGC1抑制剂在制备治疗慢性心力衰竭的药物中的应用，通过调节线粒体分裂关键蛋白Drp1途径抑制线粒体过度分裂，进而调控线粒体动态改变过程，并最终介导了慢性心力衰竭心肌细胞功能和结构。与现有技术相比，本发明将AGC1抑制剂应用在治疗CHF的药物制备中，同时检测鉴定CHF患者血清AGC1水平用于诊断目的，帮助预测CHF患者远期心脏事件及预后，在临床上有巨大的应用价值。

技术领域

本发明涉及药学领域，尤其是涉及一种AGC1抑制剂在制备治疗慢性心力衰竭药物中的应用。

背景技术

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于心脏的结构或/和功能异常所导致心室收缩或/和舒张功能受损的一组复杂临床综合征，为各种严重心脏疾病的终末阶段，也是导致患者死亡的最主要原因。多年来各国学者在治疗CHF领域进行了不懈探索，取得了一些进展，但总体疗效依然不尽人意、未见根本性改观，治疗手段仍然有限、患者预后还是较差。CHF发病机制较为复杂，多由高血压病、糖尿病等系统性疾病和扩张型心肌病、肥厚型心肌病、线粒体心肌病等心脏肌肉疾病引发。目前针对CHF的治疗策略主要基于抑制神经体液机制，具体治疗方案主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、正性肌力药物、利尿剂和机械辅助装置等。尽管如此,多数患者的病情仍是继续进展。除心脏移植外，目前尚未发现有可以完全治愈的方法。据不完全统计，我国目前CHF患者大约有1000万，每位患者平均每年住院2.4次，半数以上患者会在1年内再次入院，给社会带来了沉重的经济负担。因此，研究CHF的发生发展机制，发现参与CHF特异性因子及信号转导通路，探索针对这些新治疗靶点的药物具有重要的理论与实践意义。

尽管不同原发病引起CHF的机制存在差异，但心肌代谢异常、能量利用障碍是它们共同的机制途径。而线粒体的主要功能是调节能量代谢、氧自由基、维持钙的稳态和介导细胞凋亡，线粒体通过不断融合与分裂动态过程维系着细胞生理功能，但过度融合或过度分裂均破坏线粒体质量控制平衡机制，影响细胞能量代谢和功能。有研究发现CHF患者心肌细胞存在线粒体过度分裂现象、主要控制线粒体分裂的动力相关蛋白1(dynamin relatedprotein 1，Drp1)明显上调；在CHF动物模型中，应用药物干预下调Drp1表达能明显改善心功能。目前常用的药物为Mdivi-1，Mdivi-1是Drp1的一种特异性抑制剂，是喹唑酮衍生物，其可以通过阻断Drp1在线粒体外膜的成环来抑制其GTP酶活性，可以快速的、可逆地影响线粒体分裂状态，常作为Drp1抑制剂应用于实验研究当中。但是Mdivi-1还存在一些缺点，包括细胞毒性、抑制细胞增殖以及致心律失常的风险。细胞毒性作用不依赖于Drp1，而是通过激活Noxa介导的细胞凋亡起作用；其抑制细胞增殖，可以通过诱导G2/M细胞周期阻滞对增殖细胞有丝分裂产生抑制作用，此外，一些研究证实，Mdivi-1可以抑制钾离子通道，使得动作电位的时限延长以及增加放电频率，从而诱发心律失常，因此，Mdivi-1转化到临床应用实践之中还需要很长的时间。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种AGC1抑制剂在制备治疗慢性心力衰竭药物中的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种AGC1抑制剂在制备治疗慢性心力衰竭药物中的应用。

所述的AGC1抑制剂为钙离子依赖性线粒体内膜蛋白抑制剂。

所述的AGC1抑制剂在制备治疗由线粒体异常动态改变所介导的慢性心力衰竭的药物中的应用，所述线粒体异常动态改变是线粒体分裂关键蛋白Drp1上调引起，所述AGC1抑制剂为干预下调Drp1表达的物质。

所述的AGC1抑制剂为通过调节线粒体分裂关键蛋白Drp1途径抑制线粒体过度分裂，进而调控线粒体动态改变过程，并最终介导了慢性心力衰竭心肌细胞功能和结构的抑制剂。所述的AGC1抑制剂为能够使AGC1蛋白活性降低或者丧失，或下调AGC1表达水平或抑制其活性的物质，包括拮抗剂、下调剂、阻滞剂或阻断剂。