[发明专利]一种那屈肝素钙的制备方法在审

专利信息
申请号: 202110473192.8 申请日: 2021-04-29
公开(公告)号: CN112940151A 公开(公告)日: 2021-06-11
发明(设计)人: 董凯;干浩;李硕;韩自江;陈新伟;付志豪 申请(专利权)人: 湖北亿诺瑞生物制药有限公司
主分类号: C08B37/10 分类号: C08B37/10
代理公司: 湖北天领艾匹律师事务所 42252 代理人: 胡振宇
地址: 435501 湖北省*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 一种 肝素 制备 方法
【说明书】:

发明属于生物医药合成技术领域,具体涉及一种那屈肝素钙的制备方法。该方法包括如下步骤:S1,预处理;S2,转钙;S3,脱色;S4,醇沉、冻干;本发明中那屈肝素钙的制备工艺的关键步骤在于转钙,转钙工艺中直接使用了纳滤进行转钙,一方面能除掉反应体系中的氯化钠,避免后续使用乙醇去除氯化钠,节约原料,由于乙醇去除氯化钠的过程中,会损失一部分的肝素,因此,也间接提高了那屈肝素钙的产率;同时本发明的整个制备工艺简单、经济环保、生产周期缩短、提高了生产效率,易于大规模化的生产,因此,该方法具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药合成技术领域,具体涉及一种那屈肝素钙的制备方法。

背景技术

1976年,著名的医学家Johnson等(Hirsh J.Low molecular weight heparin[J].ThrombosisHaemostasis,1993,70(1):204-7.)研究发现,低分子肝素在人体中使用以后,体内将会产生较强的抗FXa活性,并且其效果比普通肝素更为显著。目前,低分子肝素的生产工艺应满足以下条件:制备出的低分子肝素分子量要合适、抗FXa/FⅡa比值合适、活性中心未被破坏、残留溶剂易于去除、制作工艺十分简便、成本低;常用的生产低分子肝素的方法如下:1)亚硝酸降解法:当亚硝酸钠与肝素钠进行生物化学反应时,N位硫酸化的葡萄糖胺便会将硫酸基去除生成氨基化葡萄糖胺,与此同时-NH2和HNO3进行反应生成N2,糖苷键也于此时被切断,最终在肝素的末端形成了五元环结构,该方法还可以通过对反应进行的时间、温度、pH进行控制,从而制备出末端带有醛基的低分子肝素;2)过氧化氢降解法:该方法是基于双氧水在铜离子的存在下生成羟基自由基,此时,羟基自由基会对肝素的糖苷键进行攻击,使糖链发生断裂,生成低分子量肝素。在生产低分子量肝素的过程中,反应温度和溶液的pH基本稳定,肝素的活性也得以保留,然而在此过程中肝素将有Cu2+等重金属离子掺入,导致后续过程中肝素的提纯产生困难;3)酶解法:目前已经从黄杆菌中分离出了三种酶,分别是Heparnase-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ,由于这三种酶有着不同的基因序列,因此在降解时,对肝素的降解点位不同,从而产生不同的低分子肝素。

那屈肝素钙是一种低分子肝素钙盐,系由猪肠粘膜提取的肝素通过亚硝酸降解、置换转钙而制得,主要由还原端结构2-O-硫酸基-α-艾杜糖醛酸及还原端结构6-O-硫酸基-2,5-脱水-D-甘露糖醇组成。低分子肝素钙在抗血栓形成活性、生物利用度和出血不良反应等方面有明显优势,那屈肝素钙是肝素钠经亚硝酸盐降解和分离得到的低分子的钙盐,在低分子肝素的市场上占比仅次于依诺肝素钠;目前行业上,那屈肝素钙在转钙工序上,普遍采用离子交换的方式进行转钙,具体而言是以树脂作为媒介,氯化钙为原料,进行钙离子与钠离子的置换。此工艺的缺点是需要定期更换树脂,大大增加生产成本,并且不可再生的树脂属于危废品,也需要额外的对这些树脂进行处理,进一步加大生产投入;另外此工艺的转钙时间较长,一次完整的转钙工序需要3天时间,不利于今后的大批量生产。因此有必要提出一种新的转钙工艺,提高那屈肝素钙的生产效率。

发明内容

针对上述现有技术中存在的问题,本发明的目的是提供一种那屈肝素钙的制备方法。解决现有的转钙工艺存在转钙时间长,需要定期更换树脂,大大增加生产成本等问题。

本发明的目的在于提供一种那屈肝素钙的制备方法。

该方法包括如下步骤:

S1,预处理:采用亚硝酸钠降解法制得肝素钠降解液,再经还原、紫外照射、氧化沉淀获得预处理沉淀;

S2,转钙:将步骤S1中制得的所述预处理沉淀用水溶解,然后与氯化钙溶液混合,调节pH为6.0,进行一次纳滤转钙;重复上述操作,进行二次纳滤转钙获得纳滤液;

S3,脱色:向步骤S2中制得的所述纳滤液中加入脱色剂,搅拌混合1~2h,过滤,制得脱色液;

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