[发明专利]一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用。本发明的生物相容性膜由疏水的膜骨架、亲水基团和生物相容性基团等三个功能部分组成。在基于第三代生物传感技术发展起来的葡萄糖生物传感器上覆盖一层本发明的生物相容性膜，就可以非常有效和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控，更重要的是这个生物相容性膜的存在显著地拓展了葡萄糖的可监测范围，并大大地提高了葡萄糖生物传感器在人体中的稳定性和生物相容性，充分满足了免校正(工厂校正)动态血糖仪的要求，为免校正动态血糖仪的批量生产打下了坚实的基础。另外，这个生物相容性膜也可以应用到其它植入式持续监测系统，例如乳酸和血酮的监测。

技术领域

本发明涉及生物膜技术领域，尤其涉及一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用。

背景技术

植入式人体持续监测系统，例如动态血糖仪，为千千万万的糖尿病患者带来了福音。对于糖尿病患者而言，每天进行自我血糖监测成了生活的一部分。然而，传统的指血血糖检测局限性很大，只能提供一天中某个时间点的血糖值，要进行较可靠的血糖监控，糖尿病患者就需要每天进行频繁的指血血糖检测，这就给他们的工作和生活带来了极大的不便。另一方面，动态血糖仪能让糖尿病患者更方便和更有效地对血糖进行调控。它可以不间断地对血糖进行实时检测，已逐渐地成为血糖调控的有力工具。作为动态血糖仪的生物传感器的主要部件和唯一与活体直接接触的界面，生物相容性膜的性能直接决定了动态血糖仪的生物相容性、灵敏度、稳定性、抗干扰能力和进行活体监测时的工作寿命。现有的动态血糖仪，都是基于第一或第二代生物传感技术发展起来的。利用第一代生物传感技术对葡萄糖进行持续监测的工作原理是通过电化学方法检测葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化氧化过程中氧气被还原时生成的过氧化氢来间接地对葡萄糖进行监测。由于基于第一代生物传感技术发展起来的持续葡萄糖监测系统是依赖体液如组织液或血液中的氧气-葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，来实现对葡萄糖的监测，而体液中的氧气含量(0.2-0.3mmol/L)远远低于葡萄糖(5-10mmol/L)，它的生物相容性膜在高度生物相容的基础上，必须能够在最大程度地允许氧气的通过，同时有效地拟制葡萄糖的通过。众所周知，和葡萄糖相比，氧气是疏水的，所以它的生物相容性膜也必须是高度疏水的。但是，高度疏水的要求给生物相容性膜的设计带来了巨大的挑战，因为人体组织液的主要成分是水。虽然经过20多年的探索，其性能还远远不能满足葡萄糖持续监测的需要。

上世纪末，Heller等人发现在生物传感膜中引入氧化还原物质-人工氧化还原媒介体(氧化还原小分子如铁氰化物，二茂铁及其衍生物或氧化还原高分子)，葡萄糖氧化酶可以通过这些人工媒介体来实现与电极进行电子交换。基于此原理发展起来的第二代生物传感技术目前被广泛应用于生物传感器，特别是葡萄糖生物传感器,包括动态血糖仪。由于第二代生物传感技术是通过在生物传感器中引入人工合成的氧化还原媒介体来实现对葡萄糖进行直接的电化学检测，通过对氧化还原媒介体的分子设计和优化，葡萄糖的检测可以在非常低的电位下实现，从而大大地提高了动态血糖仪的抗干扰能力。由于这类葡萄糖监测系统是通过人工氧化还原媒介体对葡萄糖进行直接的电化学检测，其灵敏度也得到了显著的改善。另一方面，虽然通过引入人工合成的氧化还原媒介体实现了葡萄糖的直接的电化学检测，氧气作为葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，不可避免地参与葡萄糖的催化氧化，成为葡萄糖监测的一个重要的干扰因素。为了进一步提高这类动态血糖仪的性能，人们引入了各种生物相容性膜，一方面最大限度地消除氧气的干扰，另一方面拓展葡萄糖的可监测范围。鉴于葡萄糖和氧气的亲水性的显著差别，高度的亲水性是这类生物相容性膜的一个基本特性。虽然它们可以非常有效地消除氧气的干扰，但却难以实现有效地和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控。若要有效地调控葡萄糖，就必须显著地增加生物相容性膜的厚度。过厚的生物相容性膜将直接导致动态血糖仪对葡萄糖的响应时间过长，出现严重的滞后现象，大大降低其准确性。另外，现有的生物相容性膜的配方中，都存在一个化学交联反应，这就大大缩短了生物相容性膜溶液的使用寿命，无形中增加了动态血糖仪的生产成本。更为严重的是，随着使用时间的增加，化学交联反应越来越多，生物相容性膜溶液的粘度也越来越大，从而严重地影响到产品的一致性。