[发明专利]一种去甲文拉法辛的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种去甲文拉法辛的合成方法。该合成方法为：第一步：采用对羟基苯乙腈为原料，在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到2‑环亚己基‑2‑(4羟基苯)乙腈；第二步：2‑环亚己基‑2‑(4羟基苯)乙腈用过氧乙酸氧化，得到环氧化合物；第三步：环氧化合物加入催化剂雷尼镍，氢氧化钾助催化，高压加氢，得到氨基物；第四步：氨基物再经过Eschweiler–Clarke反应，即氨基物在甲酸‑甲醛体系反应，得到去甲文拉法辛。利用本发明的方法来制备去甲文拉法辛，环境友好性高，能降低生产成本，步骤简单，反应条件温和，总收率达74％以上，适合大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种去甲文拉法辛的合成方法。

背景技术

去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine，1，化学名为1一[2-N,N-～-甲胺基-1一(4一羟基苯基)乙基]环己醇，是美国惠氏公司开发的新型苯乙胺类抗抑郁药，已于2008年2月29日通过FDA批准在美国上市。作为经典抗抑郁药物文拉法辛的活性代谢产物，其药理活性与文拉法辛类似，但不良反应更小，疗效更加确切。1在人体内抑制5一羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，使其在突触间隙有足够的浓度，增强中枢神经系统内其神经递质活性，从而改善情绪，发挥抗抑郁作用。

现有合成去甲文拉法辛的方法有以下四种：1、以对羟基苯乙酮为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛，该方法步骤长，收率低，生产成本高，特别是中间用到丁基锂，硼氢化钠等昂贵而且危险的工艺，该工艺不适合产业化生产。2、对羟基苯乙腈为起始原料，经羟基用苄基保护，和环己酮缩合反应，再经加压钯碳催化加氢及Eschweiler-Clark反应得去甲文拉法辛的新工艺。该方法步骤虽然少，但是，钯碳催化加氢还原氰基和脱苄基这一步，非常难以实现。因为钯碳还原氰基副产物非常多，一般还原氰基都不用钯碳做催化剂，而是雷尼镍做催化剂。所以，这个工艺根本就无法实现。3、以化合物1-[2.胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇为原料，在硫醇盐阴离子、钴或二苯基磷锂的催化作用下脱甲基得l-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，经环糊精包合后，与甲醛或多聚甲醛和甲酸发生N-甲基化反应制得目标物1，总收率约为70％。起始原料1-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇经脱甲基后，再在氨基上进行N-甲基化得到目标物。此方法N-甲基化步骤反应20h以上仍不完全，同样也存在脱甲基反应条件剧烈，起始原料不易得且价格昂贵等缺点，不适于工业化生产。4、通过文拉法辛与三卤化铝硫醇体系，在0℃～25℃反应合成去甲文拉法辛。具体工艺是采用三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)、硫醇或三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)硫醇二氯甲烷体系，完成反应后用无机酸调pH至酸性，有机溶媒洗涤，用碱调pH9.5～10析出沉淀，经过滤、洗涤、真空干燥得产物，得到去甲文拉法辛。实际上，去甲文拉法辛在在酸性条件下极为不稳定，特别是用三氯化铝等强酸条件很快分解，从而得不到去甲文拉法辛。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种去甲文拉法辛的合成方法，不采用以酚羟基为保护基的原料，从而无需加入难闻有毒的硫醇来脱酚羟基的保护基，避免污染环境；还具有条件温和，无需高温处理，收率高，纯度高的优点，适合工业大规模生产。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种去甲文拉法辛的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：

所述合成方法包括以下步骤：

1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈；结构式如下：

2)式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；结构式如下：