[发明专利]不对称合成Triptonide和Triptolide的方法

说明书

本发明公开一种不对称合成triptonide及triptolide的方法，从(‑)‑Taniguchi内酯出发，发展了一种通过烷基化反应、过渡金属催化氢原子转移反应以及aldol型关环反应，得到triptolide的骨架结构，进而通过氧化反应完成triptonide的全合成，再经过一步已知还原反应转化为triptolide。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为更进一步地进行雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的构效关系研究与结构优化奠定基础。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种基于通过金属催化氢原子转移反应不对称合成triptonide和triptolide的方法。

背景技术

雷公藤在中国有悠久的药用历史，被用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多种皮肤病的治疗。雷公藤甲素(triptolide，又称雷公藤内酯)是雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、抗癌、免疫抑制等多种生理活性；其可以从雷公藤内酯酮(triptonide)经一步有机化学转化得到，而雷公藤内酯酮本身也具有多种重要的生物活性，包括作为一种潜在的非激素男性避孕药。这两个化合物自然界含量低，水溶性差，毒副作用大，限制了其临床应用，对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的合成与结构改造具有极重要的研究价值。

自1972年首次被分离至今，已有9个课题组报道了雷公藤内酯酮和雷公藤甲素的半合成、全合成以及形式合成。但这些路线步骤较长，合成效率较低。

发明内容

为了发展一种更加高效简洁的不对称合成triptonide和triptolide的方法，以高效地获得结构多样性的类似物，本发明提供一种基于金属催化氢原子转移反应不对称合成triptonide和triptolide的方法。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为更进一步地进行雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的构效关系研究与结构优化奠定基础。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种不对称合成triptonide的方法，包括以下步骤：

1)利用缩醛化合物2与醇化合物6，在烷基化条件下制备不饱和醛化合物7；

2)利用不饱和醛化合物7，在关环条件下制备醛8；

3)利用醛8，在脱保护、关环以及氧化条件下制备环氧化合物9；

4)利用环氧化合物9，在氧化条件下制备三环氧化合物10；

5)利用三环氧化合物10，在氧化条件下制备化合物11，即triptonide。

一种不对称合成triptolide的方法，包括以下步骤：

化合物11经过一步已知的还原反应(参见文献：A Concise Total Synthesis ofTriptolide.J.Org.Chem.6446-6447(1998))可以得到化合物12，即triptolide。

各化合物的化学式如下所示：

其中，OEt表示乙氧基，EtO表示乙氧基，TIPSO表示三异丙基硅氧基，(—)-表示旋光值为负。

进一步地，步骤1)利用化合物2和6制备化合物7的方法是：

冷浴下(如冰水浴等)向6的溶液中(如乙醚等)滴加溴代试剂(优选三溴化磷)，搅拌一定时间后(如3小时)，反应体系用溶剂稀释(如乙醚等)，有机相分别用冷的水相(如氯化铵溶液、氯化钠溶液等)洗，之后将有机相用干燥剂干燥，除去溶剂，所得残余物在惰性气体气氛(如氮气气氛)下加溶剂(如四氢呋喃等)溶解，用于下一步。