[发明专利]异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用，异戊酰螺旋霉素类化合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物；异戊酰螺旋霉素类组合物选自异戊酰螺旋霉素Ⅰ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅱ或其衍生物、异戊酰螺旋霉素Ⅲ或其衍生物中至少两种的组合，或者可利霉素。异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在治疗脓毒症方面具有良好的治疗效果，具有重要的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，具体地说，涉及异戊酰螺旋霉素类化合物或其组合物在制备治疗脓毒症疾病药物中的应用。

背景技术

脓毒症及其引发的多器官功能障碍综合征是目前临床危重患者最常见的死亡原因之一，脓毒症患者病死率在20％以上，而病情进展至脓毒症休克期后，患者病死率可升至40％～70％，因此，脓毒症的治疗一直是重症监护病房面临的严峻挑战。脓毒症作为临床急危重症患者的严重并发症之一-,可诱发脓毒性休克及MODS，常由感染、严重创伤、烧伤、大手术等因素所诱发。脓毒症是炎症激活和免疫抑制共同存在的病理过程，其发展阶段为全身炎症反应综合征一脓毒症-脓毒症休克一多器官功能衰竭，患者住院时间长、预后差、死亡率高。

脓毒症患者常有凝血功能的异常，且凝血功能的异常程度与疾病的严重程度相关，凝血功能的紊乱直接影响器官缺血性改变，也是导致患者发生MODS的重要原因。在脓毒症患者中炎症反应与凝血反应相互促进，血浆纤维蛋白原(Fg)被激活转化成纤维蛋白，Fg多表现为降低，普通的感染性疾病Fg的变化常小幅升高或不变[1]。研究表明血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fg) 经过血液净化技术治疗后，凝血功能及肾功能等全部指标均较各组治疗前显著降低。

重症脓毒症是各种感染引起全身炎症反应的急危重症，常易并发急性凝血功能障碍和急性肾衰竭，导致治疗难度大大增加，患者面临生命威胁，因此重症脓毒症具有极高的死亡率。脓毒症的病理生理学原因是病原体入血，导致血管内炎性细胞大量繁殖激活，分泌炎症介质，大量免疫活性因子的产生，还能破坏血管内皮细胞，启动内源性凝血途径，导致弥漫性血管内凝血、凝血-抗凝系统平衡紊乱，但凝血相关因子又可以进-步促进炎性细胞进一步分泌炎性因子，导致如此循环往复，病情迅速恶化。

可利霉素(Carrimycin)，又称必特螺旋霉素(Bitespiramycin)、生技霉素(Shengjimycin)是由中国医科院生物技术研究所与本申请人合作，通过转基因技术将碳霉素产生菌的4″异戊酰基转移酶基因 (4〞-O-isovaleryltransferase gene)克隆至螺旋霉素产生菌(Streptomyces spiramyceticus)中，定向酰化螺旋霉素4″-OH，在4″位加入异戊酰基侧链所形成的以4″位异戊酰基螺旋霉素为主要组分的新型抗生素。

可利霉素主成分的结构示意如式(1)所示，不代表构象：

其中，当R＝H，R′＝COCH₂CH(CH₃)₂时为异戊酰螺旋霉素Ⅰ；当R＝COCH₃，R′＝COCH₂CH(CH₃)₂时为异戊酰螺旋霉素Ⅱ；当R＝COCH₂CH₃，R′＝COCH₂CH(CH₃)₂时为异戊酰螺旋霉素Ⅲ。